2021 Fiscal Year Research-status Report
Research for novel genetic basis of familial hypobetalipoproteinemia
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21K08066
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| Research Institution | Osaka University of Human Sciences |
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Principal Investigator |
山岸 正和 大阪人間科学大学, 保健医療学部, 教授 (70393238)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
岡田 寛史 金沢大学, 附属病院, 特任助教 (10735161)
多田 隼人 金沢大学, 附属病院, 助教 (90623653)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | 家族性低βリポタンパク血症 / アポB / PCSK9 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
申請者らはこれまで本邦でも最大規模の遺伝性脂質異常症データベースを運営し、著明な高LDLコレステロール血症を呈する家族性高コレステロール血症（FH）で約3,000症例中約80%で原因分子を同定しその機能異常を明らかとしてきた。しかし、逆に著明な低LDLコレステロールを呈する家族性低ベータリポ蛋白血症（FHBL）約200症例の中で殆ど原因分子の同定に至っていない。一方、HMG-CoA還元酵素阻害薬（スタチン）及びPCSK9抗体製剤は肝臓内でのLDL受容体過発現させることによりLDLコレステロール低下作用を発揮する。従ってLDL受容体の欠損したホモ接合体性FHに対してはこれらの薬剤は無効であり、かかる症例に対しても安全かつ有効な薬剤の開発が望まれる。本研究の目的は、網羅的遺伝子解析法を用いてFHBLにおける未解明の原因分子を同定し、安定同位体を用いた代謝実験(in vivo)及び疾患特異的iPS細胞による代謝実験（in vitro）によりその病態を明らかとすることである。FHBLはこれまで長寿症候群と考えられ、このような一群のDNAやその表現型を収集しているグループは世界的にも皆無であり、これまでFHBLに対する網羅的遺伝子解析による新規分子の探索の試みは皆無である。従って本アプローチは世界初の試みであると思われる。今年度は家族性低ベータリポ蛋白血症（FHBL）200例に対する全エクソームシークエンス解析を遂行した。今後、病原性変異の絞り込み作業を予定している。また、解析の経過で、本邦初と思われるPCSK9遺伝子機能喪失型変異ホモ接合体による症例を認めた。今後詳細な表現型の調査を予定している。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
予定していたエクソーム解析を終了するとともに、解析したケースの中に本邦初と思われる貴重な変異型の症例を見出し精査を予定している。
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| Strategy for Future Research Activity |
エクソームシークエンシング法による候補変異の絞込みについては申請者らが独自に考案した手法を用いて行う。新規「分子X」遺伝子変異を有する発端者及び変異を有さない血縁者に協力を求め、安定同位体(2H3-ロイシン)を用いた代謝実験（in vivo）を行い、アポB含有リポ蛋白・各分画について、それぞれ生成率・異化率を算出する。
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| Causes of Carryover |
次世代シークエンサーに係る消耗品費が予定より少額で済んだため。差額については次年度安定同位体を用いた代謝実験などに使用予定である。
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