Clarification of the mechanism of severe heart failure via cardiac dopamine receptor

2021 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 21K08098
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 山口 敏弘 東京大学, 医学部附属病院, 届出研究員 (50802394)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 東邦 康智 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (10586481) ; 瀧本 英樹 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (20709513)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2025-03-31
• Keywords: ドパミン受容体 / 心不全 / 不整脈 / D1R

Outline of Annual Research Achievements

申請者は先行研究において、圧負荷モデルマウス及びヒト心不全の心臓組織の遺伝子発現を網羅的に解析し、いずれの種の心臓組織においても発現が著増する遺伝子としてドパミン受容体D1を同定するとともに、同受容体(D1R)が心不全時の致死的不整脈の発症に寄与していることを明らかとした。また、D1Rの発現増加は先行研究の１細胞RNAシーケンスで示したように、全ての心筋細胞で生じるわけではなく、限局的な細胞で生じていることも明らかとなった。しかし、なぜ心不全時に心筋細胞D1Rが増加するのか、また発現増加する心筋細胞がどのように局在し、またその特性についても明らかとなっていない。本研究では、心不全時の心臓D1Rの発現制御機構と局在及び特性に着目することで、重症心不全のメカニズムの解明を目指している。
2021年度においては、心不全時のD1Rの発現制御機構の解明として、Drd1 promoter領域のモチーフ解析により同定した心不全時のDrd1の発現を制御する候補因子Xについて、培養心筋細胞を用い、in vitroの系での検証実験を行った。検証実験の結果、in vitroの系において、候補因子XがDrd1の発現を制御していることが再現性を以て確認された。現在、in vivoの系において、マウスに心不全を誘導した際に実際に候補因子Xが活性化していることの検証を進めるとともに、候補因子Xのインヒビターの投与により心不全時の心臓D1Rの発現が抑制される検証を行っているところである。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

in vivoの検証実験については、実験者を変えての再現実験を行った。本研究課題の進捗状況は概ね順調に進行しているものと考える。

Strategy for Future Research Activity

本研究については、特にD1Rの発現制御機構にかかわる実験計画に際しては、実験条件や使用試薬の選択等の具体的な計画面に関して候補因子Xに関して知見を持つ研究分担者とともに進めていきたい。

Causes of Carryover

2021年度より進行中である候補因子Xのin vivoでの検証実験に係る費用について、2022年度においても使用を見込む。