腎組織SGLT2とAT1R-NHE3経路の相互作用による心不全進展機序の解明

2023 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 21K08102
• Research Institution: Mie University
• Principal Investigator: 土肥 薫 三重大学, 医学系研究科, 教授 (50422837)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 岡本 隆二 三重大学, 医学部附属病院, 教授 (60378346) ; 片山 鑑 三重大学, 医学部附属病院, 准教授 (90742247) ; 伊藤 弘将 三重大学, 医学部附属病院, 寄附研究部門助教 (50898195)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: 循環器

Outline of Annual Research Achievements

左室駆出率の低下した心不全（HFrEF）に対するSGLT2阻害薬（SGLT2i）とアンジオテンシン受容体拮抗薬（ARB）併用による心腎障害の抑制効果およびアンジオテンシンIIタイプ1受容体およびNa+/H+交換輸送体経路を中心とした分子機序を検証するため、令和3年度は自己免疫性心筋炎（EAM）モデルの作成を行い、左室内径短縮率の高度低下を伴うHFrEFモデルが得られた。令和4年度は正常群および無治療群において、SGLT2iによる心障害抑制における心筋への直接作用機序を解明するため、心筋に発現するNa+/H+交換輸送体であるNHE1に注目したが、心筋組織における発現量は両群で有意差は認められなかった。一方で心臓組織における炎症に関与するとされるNLRP3 mRNAは無治療群の心筋組織で発現量が高い傾向が見られた。
令和5年度はEAMラットモデルを用いた正常群、EAM群、EAM/SGLT2i単剤群、EAM/ARB単剤群、EAM/SGLT2i+ARB併用群においてSGLT2iの心組織での炎症への作用を検証した。心筋組織においてリンパ球浸潤程度を反映した心筋炎症スコアリングではEAM群および治療群に有意差は見られず、炎症マーカーとして知られるNLRP3、MMP-2、MMP-9およびMCP-1のmRNA発現量は各群で有意差は認めなかった。一方、SGLT2i単剤およびSGLT2i+ARB併用群ではEAM群に比し有意に心機能低下を抑制できており、また、血漿中トロポニンI値もEAM群に比し低い傾向を示し、SGLT2iの心障害抑制効果が示唆された。
現在は腎組織の解析および腎組織性状の評価を行っている。令和6年度はEAM群および各治療群間の心筋でのNHE1発現量を中心にNa+/H+交換輸送体経路を中心とした分子機序の検証を行う予定である。