心筋細胞内β受容体リサイクリング機構の解明と心不全創薬への応用

2023 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 21K08104
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 中山 博之 大阪大学, 大学院医学系研究科, 招へい准教授 (40581062)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 種池 学 大阪大学, 大学院医学系研究科, 講師 (30609756)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2025-03-31
• Keywords: β1アドレナリン受容体 / ダウンレギュレーション

Outline of Annual Research Achievements

あらゆる心疾患の終末像である心不全に対する新たな治療法の開発が急務である。心不全においては、長期にわたる交感神経刺激により心筋細胞膜上のβ１アドレナリン受容体（AR）が脱感作・インターナリゼーションされた後、リサイクリングされないために細胞膜上のβ1AR数が減少し、カテコラミン不応性が出現することが病態の一因である。
心筋細胞特異的Rubicon欠損マウスでは、横行大動脈縮窄術による圧負荷条件下で心不全を発症した。心不全発症後のRubicon欠損マウス心臓ではβ1ARタンパク質量は減少しており、心不全発症前でも減少していることを確認した。また、この心臓において、カテコラミン刺激に対する血行動態の反応性は低下しており、カルシウムハンドリングに関わる分子への影響も低下していた。ラット新生児から単離した初代培養心筋細胞において、Rubiconをノックダウンしたところ、β刺激によりβ1ARの蛋白質量は早期に減少した。この蛋白質量の変化には、Rubiconによるリサイクリングの抑制効果によることが示唆された。しかし、マウス心におけるRubiconのβ1ARリサイクリングへの機能を直接評価することは出来ていない。そこで、昨年度に引き続き心筋細胞単離により、マウス成獣心筋細胞におけるβ1ARリサイクリングについての詳細な解析を試みているが、やはり有意な結果を見出すことは困難であった。また、Rubiconはオートファジーに関与することが報告されている分子であり、マイトファジー及びミトコンドリアダイナミクスとの関連性及び老化への関与が今回の表現型に与えた影響についての解析を同時に進めている。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

心筋細胞単離によるメカニズム解析に難渋しており、全体としての進捗は遅れている。他の評価項目とともに進めていく。

Strategy for Future Research Activity

上述のように、心筋単離を用いたβ１ＡＲリサイクリングのメカニズム検討は難渋しているが、マイトファジーとの関連性の解析、老化との関連性の解析と併せて実験を進めていく。

Causes of Carryover

メカニズム解析の進捗の遅れにより、当該年度予定と実支出額の差のため生じた。翌年分の物品費またはその他（今年度4四半期分の動物実験施設使用費を含む）として使用予定である。