Understanding the Pathophysiology of Pulmonary Hypertension Based on the Dynamics of Pulmonary Neutrophil Differentiation and Inflammation

2023 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 21K08112
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 53020:Cardiology-related
• Research Institution: Fukushima Medical University
• Principal Investigator: Kimishima Yusuke 福島県立医科大学, 医学部, 助教 (00836702)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 三阪 智史 福島県立医科大学, 医学部, 助教 (50793080) ; 池田 和彦 福島県立医科大学, 医学部, 教授 (90381392)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: 肺高血圧症 / JAK2V617F / クローン性造血 / ALK1 / ACVRL1 / 静脈血栓症

Outline of Final Research Achievements

Using a mouse model of JAK2V617F clonal hematopoiesis, we developed a sustained hypoxia-induced pulmonary hypertension mouse model. We demonstrated that mice with JAK2V617F clonal hematopoiesis exhibit more severe pulmonary hypertension. During the differentiation into pulmonary neutrophils, JAK2V617F progressively increased ALK1 (ACVRL1) gene expression as hematopoietic stem cells differentiated into pulmonary neutrophils. This data suggests a molecular mechanism underlying the JAK2V617F-induced development of pulmonary hypertension. Additionally, we found increased ACVRL1 expression in patients with JAK2V617F clonal hematopoiesis. We are investigating the significance of the JAK2V617F/ACVRL1 axis in chronic thromboembolic pulmonary hypertension and thrombus formation in the right heart system vessels of JAK2V617F carriers.

Free Research Field

肺高血圧症

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

近年、肺高血圧症の病態に炎症細胞や炎症性サイトカインが重要な位置付けを占め、治療ターゲットとして注目されている。ある特定の分子を制御することで病態の改善に寄与することが期待され、肺高血圧症に対する分子標的薬の可能性が示唆されているが、いまだに臨床応用には至っていない。本研究では、JAK2V617F とACVRL1に注目し、肺動脈周囲肺好中球の肺動脈リモデリングにおける意義を明らかにした。これらを新規ターゲットとするとで、慢性血栓塞栓性肺高血圧症を含む肺高血圧症、および静脈血栓症の新規治療法となる可能性が示唆された。