2022 Fiscal Year Research-status Report
Role and Mechanism of a novel E3 ligase ARIH2 in Cardiovascular Disease
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21K08114
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| Research Institution | Jichi Medical University |
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Principal Investigator |
高橋 将文 自治医科大学, 医学部, 教授 (40296108)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
松村 貴由 自治医科大学, 医学部, 講師 (80436485)
唐澤 直義 自治医科大学, 医学部, 講師 (60631893)
駒田 敬則 自治医科大学, 医学部, 講師 (90824730)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | サイトカイン / 炎症反応 / 心血管疾患 / プロテアソーム |
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| Outline of Annual Research Achievements |
インフラマソームは強力な炎症性サイトカインであるIL-1β産生を制御する自然炎症経路の一つであり、心血管疾患の病態に共通する無菌性炎症の惹起に寄与する細胞内分子複合体である。申請者はこれまで、心血管疾患におけるインフラマソームの重要性を報告し、その制御機構の解明が新たな治療法の開発に繋がることを明らかにしてきた。申請者らが同定したE3リガーゼであるARIH2は、NLRP3インフラマソームの活性化における負の制御分子であるが、その分子機序としてプロテアソーム系を介してNLRP3の分解を促進することでNLRP3インフラマソームの活性化を抑制することを明らかにした。また、ARIH2の新たな基質の探索を行い、メチロソーム構成分子（PRMT5とMEP50）を候補として同定したが、実際の結合を証明することができなかった。一方、心血管疾患におけるインフラマソームの役割を解明するため、LPS投与による敗血症性心筋症モデルを作成して検討を行った。LPS投与による心機能障害や致死率は、NLRP3およびCaspase-1の欠損マウスで改善したことから、NLRP3インフラマソームが寄与していることが明らかになった。また、アデノ随伴ウイルス（AAV）ベクターでIL-18BP（内因性IL-18抑制因子）を高発現されたIL-1β欠損マウスにおいて心機能障害や致死率の有意な改善を認めたことから、NLRP3インフラマソームの下流因子であるIL-1βとIL-18の両方が敗血症性心筋症の病態に重要であることが示された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
ARIH2の新規基質の同定はできなかったが、NLRP3インフラマソームの制御分子機構については明らかにすることができた。また、敗血症性心筋症におけるインフラマソームの役割およびその分子機構についても新たな知見を得ることができたため、概ね順調に進展していると判断した。
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| Strategy for Future Research Activity |
心血管疾患におけるインフラマソームおよびその制御分子ARIH2の役割を解明するため、関連分子の全身欠損マウスや細胞特異的欠損マウスを用いて解析を継続していく。また、NLRP3変異によって引き起こされる難病であるクリオピリン周期熱症候群（Cryopyrin-associated periodic syndrome：CAPS）での解析や、2本鎖DNA（dsDNA）を認識して炎症や細胞死を惹起するAIM2インフラマソームの解析を進める。これらに関しては、最近、CAPSの温度感受性機構や急性腎障害におけるAIM2インフラマソームの役割を明らかにして報告も行った。これらの検討によりインフラマソームによる炎症や細胞死の惹起機構および病態での役割についての包括的な解明を目指していく。
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| Causes of Carryover |
ARIH2やAIM2の細胞特異的欠損マウスやAIM2と動脈硬化モデルとなるApoE欠損とのAIM2/ApoEダブル欠損マウスの作成に時間が必要であること、インフラマソーム下流で炎症性細胞死であるPyroptosisの実行因子であるGSDMDおよびGSDMEの欠損マウスの解析にも時間が必要であることから、次年度使用が生じている状況である。
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