2023 Fiscal Year Annual Research Report
Role and Mechanism of a novel E3 ligase ARIH2 in Cardiovascular Disease
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21K08114
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| Research Institution | Jichi Medical University |
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Principal Investigator |
高橋 将文 自治医科大学, 医学部, 教授 (40296108)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
松村 貴由 自治医科大学, 医学部, 教授 (80436485)
唐澤 直義 自治医科大学, 医学部, 講師 (60631893)
駒田 敬則 自治医科大学, 医学部, 講師 (90824730)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | サイトカイン / 炎症反応 / 心血管疾患 / プロテアソーム |
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| Outline of Annual Research Achievements |
インフラマソームは強力な炎症性サイトカインであるIL-1β産生を制御する自然炎症経路の一つであり、心血管疾患の病態に共通する無菌性炎症の惹起に寄与する細胞内分子複合体である。申請者はこれまで、心血管疾患におけるインフラマソームの重要性を報告し、その制御機構の解明が新たな治療法の開発に繋がることを明らかにしてきた。申請者らが同定したE3リガーゼであるARIH2は、NLRP3インフラマソームの活性化における負の制御分子であるが、その分子機序としてプロテアソーム系を介してNLRP3の分解を促進することでNLRP3インフラマソームの活性化を抑制することを明らかにした。また、ARIH2の新たな基質の探索を行い、メチロソーム構成分子（PRMT5とMEP50）を候補として同定したが、実際の結合を証明することができなかった。一方、心血管疾患におけるインフラマソームの役割としてLPS誘導性敗血症性心筋症モデルを作成・解析し、その病態においてNLRP3インフラマソームの下流因子であるIL-1βとIL-18の両方が重要であり、脾臓がその産生臓器の一つであることを報告した。また、非正規インフラマソーム（non-canonical）の構成分子として知られるカスパーゼ-11が好中球性炎症を介して動脈硬化の病態に寄与していることも明らかにした。
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