Role and Mechanism of a novel E3 ligase ARIH2 in Cardiovascular Disease

2023 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 21K08114
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 53020:Cardiology-related
• Research Institution: Jichi Medical University
• Principal Investigator: Takahashi Masafumi 自治医科大学, 医学部, 教授 (40296108)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 松村 貴由 自治医科大学, 医学部, 教授 (80436485) ; 唐澤 直義 自治医科大学, 医学部, 講師 (60631893) ; 駒田 敬則 自治医科大学, 医学部, 講師 (90824730)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: サイトカイン / 炎症反応 / 心血管疾患 / プロテアソーム

Outline of Final Research Achievements

NLRP3 inflammasome is a multiprotein complex that regulates IL-1β release and contributes to sterile inflammatory responses in the pathophysiology of cardiovascular disease. In this study, we showed that ARIH2 promoted the degradation of NLRP3 protein by the proteasome, but not by autophagy in macrophages. We also demonstrated that NLRP3 inflammasome is required for LPS-induced septic cardiomyopathy. IL-1β deficiency with AAV-mediated overexpression of IL-18BP prevented the development of LPS-induced septic cardiomyopathy although deficiency of IL-1β, GSDMD, or IL-1α alone failed to prevent it. These findings suggest that NLRP3 inflammasome-driven IL-1β and IL-18 contribute to the pathophysiology of septic cardiomyopathy and provide new insights into the mechanism underlying the pathogenesis of septic cardiomyopathy.

Free Research Field

免疫学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

NLRP3インフラマソームは心血管病態における無菌性炎症で重要な役割を果たしていることが明らかになっているが、その活性化機構や病態への関与については、未だ不明な点も多い。本研究の成果により、ARIH2によるNLRP3インフラマソームの制御機構や、NLRP3インフラマソームの敗血症性心筋症での役割が明らかになったことは、学術的に十分な意義がある。また、敗血症性心筋症は現在でも有効な治療法が確立されていないことから、その分子機序の一部を解明することができたことには、社会的な意義もあると考えられる。