2021 Fiscal Year Research-status Report
リアノジン受容体を分子標的とした心不全・不整脈の新たな治療開発
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21K08128
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| Research Institution | Yamaguchi University |
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Principal Investigator |
小林 茂樹 山口大学, 医学部, 教授 (90397993)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
矢野 雅文 山口大学, 大学院医学系研究科, 教授 (90294628)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | 心室頻拍 / 心不全 / リアノジン受容体 / ダントロレン / カルシウムハンドリング |
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| Outline of Annual Research Achievements |
【臨床研究】心疾患を有する心室頻拍症に対するダントロレンの安全確認試験（ダントロレンVT試験jRCTs061180078）: 心不全を合併した持続性VT, VTストームに対するダントロレン静注の急性効果をみる単施設オープンラベル介入試験である。β遮断薬、アミオダロンに治療抵抗性のVTストームの連続10症例うち、ダントロレンの急速静注にて、８例でVTの停止が得られた。9症例において、ダントロレン静注の維持量を投与することにて、VT停止後10症例中10症例中9症例で、VTの予防ができた。慢性心不全におけるダントロレンの予後および心室性不整脈に与える効果と安全性を評価する多施設ランダム化二重盲検試験（SHO-IN Trial：jRCTs061180059）は、医師主導型の中国地方、四国地方を含む20施設からなるダントロレン、プラセボによるRCTである。対象は左室駆出率40％未満の慢性心不全患者で、主要評価項目は、心血管死、心不全増悪による入院、致死的不整脈による複合エンドポイントである（評価期間は2年）。目標症例数は300症例であり、2022年3月現在、263例まで登録を行なった。
【基礎研究】心筋型リアノジン受容体(RyR2)からのカルモジュリン(CaM)の解離を遺伝的に抑制したノックインマウス(RyR2 V3599K ノックインマウス)やRｙR2安定化薬(ダントロレン)を用いて、心筋梗塞(MIモデル)で、RyR2標的治療の機序解明と臨床応用を検討した。WTマウスのMIに比較して、ダントロレン慢性投与群(DAN)、V3599K群は、CaM解離とCa2+漏出が抑制され、その結果、左室リモデリングの抑制、カテコラミン負荷誘発性VT抑制 、および予後の改善がもたらされた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
臨床研究のSHO-IN Trialでは、予定では、2022年度までに、300症例の患者登録を行う予定であったが、2022年3月31日時点で、267症例の登録となっており、患者登録が予定より、遅れている。理由としては、予想より、エントリー基準を満たす候補患者数が少ないためである。 基礎研究は、おおむね順調に進行している。
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| Strategy for Future Research Activity |
臨床研究のSHO-IN Trialの患者登録を加速させる。各施設と、SHO-IN試験WEB会議を2-3ヶ月に一回開催し、各施設間で情報を共有することにより、同意取得率を向上させ患者登録数を増加させる。基礎研究においては、心筋梗塞モデルに対するリアノジン受容体安定化治療の効果に加えて、横行大動脈縮窄(TAC)による左室肥大モデルの心不全代償期モデルを用いて、リアノジン受容体標的治療のHFpEFに対する効果や作用機序に関しても検討する。
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| Causes of Carryover |
臨床試験や基礎実験の進行の遅れに伴い、試薬や試験薬の発注・購入に遅れが生じたため。
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