細胞骨格制御に着目した尿毒症物質による心血管障害の病態解明

2023 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 21K08129
• Research Institution: Ehime University
• Principal Investigator: 牧田 愛祐 愛媛大学, 医学部附属病院, 医員 (70837038)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 坂上 倫久 愛媛大学, 医学系研究科, 講師(特定教員) (20709266) ; 山口 修 愛媛大学, 医学系研究科, 教授 (90467580)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: インドキシル硫酸 / 心肥大 / 細胞骨格 / 腎不全

Outline of Annual Research Achievements

慢性腎臓病・透析患者では心血管疾患による死亡リスクが高く、インドキシル硫酸(IS)はその原因候補分子として着目されている尿毒症物質である。ISは透析では除去困難であり、心血管疾患惹起の作用機序が不明であることから、治療分子標的としての応用には分子機構解明が必須と考え着目した。IS依存的な心血管系障害モデルマウスは、正常腎機能下ではISの高い血中濃度の維持が困難で、ヒト病態で見られる心肥大などの合併症の再現に至らなかったため、腎不全患者を模倣した病態モデルを検討した。その結果、腎不全モデルによりISの高い血中濃度を維持できる個体が得られることを見出したが、解析した期間において心肥大の発症は認められなかった。In vitroの検証では、心筋細胞においてIS処理により心筋細胞面積の増加ならびにアクチン骨格の明らかな変化が認められており、網羅的遺伝子発現解析からISの心筋細胞に対する細胞傷害性誘発に関わる候補遺伝子も明らかになった。In vivoでの更なる検証は必要であるが、in vitroの実験結果からは、ISが心筋障害に寄与する可能性が考えられた。