Elucidation of the cardioprotection mechanism mediated by mitochondrial regulatory proteins

2023 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 21K08134
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 53020:Cardiology-related
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: Endo Jin 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (50398608)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: MARCH5 / フェロトーシス / ミトコンドリア / ドキソルビシン心筋傷害 / GPX4

Outline of Final Research Achievements

In recent years, myocardial injury caused by anti-cancer drug therapy has attracted clinical attention. We have revealed that MARCH5, a molecule involved in mitochondrial quality control and functional control, plays a protective role in myocardial injury caused by the anti-cancer anthracycline drug; doxorubicin(DOX). MARCH5 controls the detoxification enzyme GPX4, reduces lipid peroxide accumulation in cardiomyocytes, and protects against ferroptosis cell death. MARCH5 myocardial-specific KO mice showed more pronounced cardiotoxicity caused by DOX than wild-type mice, and administration of a ferroptosis inhibitor restored cardiotoxicity to the same level as wild-type mice.

Free Research Field

循環器内科学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

本研究によって、ミトコンドリアのエネルギー産生に伴う酸化ストレス・過酸化脂質の蓄積に対して、心臓では、MARCH5が恒常的に脂質過酸化によるフェロトーシスから心筋細胞を保護していることが示されました。また、DOXによる心筋傷害という、よりフェロトーシス細胞死が亢進した病的環境下でも、DOXへの抵抗性を制御する鍵分子として重要な役割を担っていることが明らかとなりました。
癌に対する化学療法は日々進化していますが、反面、抗がん剤による心筋障害は重篤な副作用としていまだ積極的な治療法がありません。今後、DOX心筋傷害に対する治療戦略としてMARCH5の活性化をめざした創薬展開が期待されます。