重症COVID-19合併ARDS・マクロファージ活性化症候群の新規治療戦略の確立

2021 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 21K08172
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 漆山 博和 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (20725303)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 寺島 裕也 東京大学, 医学部附属病院, 客員研究員 (90538729) ; 佐藤 雅昭 東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (00623109) ; 齋藤 朗 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (90591412)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: マクロファージ活性化症候群 / 炎症性サイトカイン / 間質性肺炎

Outline of Annual Research Achievements

新型コロナウイルス感染症(COVID-19)は、重症者ではサイトカインが過剰に産生され、強い炎症が全身で引き起こされるため、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)による呼吸不全や、マクロファージ活性化症候群(MAS)による肝障害や血球減少を引き起こし、時に多臓器不全から死亡に至るが、その機序は未知の部分が多い。
COVID-19の治療戦略には、ウイルス増殖抑制に加え、サイトカイン・ケモカインなどを放出する炎症細胞の活性化を阻害し、過剰な炎症を制御する必要があることがこれまでの臨床経験から判明しているが、現在広く用いられているステロイドなどの免疫抑制薬は、２次感染を誘発するため、直接的に免疫抑制作用を有しない新規治療戦略の確立が求められている。
本研究では、重症COVID-19の病態を直接的に反映すると考えられるARDS-MASマウスモデルに加え、重症COVID-19の基礎疾患の一つである肺気腫のモデルであるエラスターゼ気管内投与による肺気腫マウスモデルなどを用いて、それらに共通する炎症経路を特定し、COVID-19重症化に寄与する病態因子（サイトカイン・ケモカインなど）を明らかにすることことを目的に研究を進めている。動物モデルで候補となった病態因子は、実際のヒト肺において、どのように作用しているかを検証していく。
間質性肺炎は、COVID-19感染における重症肺傷害の明らかな基礎疾患であることから、外科的切除により摘出された種々の間質性肺炎患者肺に共通している炎症経路を特定し、初代培養細胞などを用いてその病的意義を検証する。
動物モデルと実際の患者肺において、共に活性化している炎症経路を特定し、見出された病態因子が実際のヒト肺にてどのような役割を果たしているのかを解明し、治療標的となる経路を特定することで、重症COVID-19合併ARDS・マクロファージ活性化症候群の新規治療戦略の確立を目指す。

Current Status of Research Progress

4: Progress in research has been delayed.

Reason

ARDS-MASマウスモデルや、エラスターゼ気管内投与肺気腫マウスモデルの作成において、病態形成の程度が当初期待していたものよりも少なく、不均一であったことから、モデル作成の条件検討が必要になった。また間質性肺炎患者肺のサンプリング数が当初の予定よりも少なかった。このため研究開始時点での想定よりも進捗が遅れている。

Strategy for Future Research Activity

作成した動物モデルやサンプリングした間質性肺炎患者肺を用いて、COVID-19重症化に寄与していると思われる炎症経路、病態因子を抽出する。初代培養細胞などを用いて過剰発現・ノックダウン処理を行い、その病的意義を検証していく。

Causes of Carryover

ARDS-MASマウスモデルや、エラスターゼ気管内投与肺気腫マウスモデルの作成において、病態形成の程度が当初期待していたものよりも少なく、不均一であったことから、モデル作成の条件検討が必要となり、以降の病態因子（サイトカインやケモカイン）の解析が予定通り行えなかった。また間質性肺炎患者肺のサンプリング数が当初の予定よりも少なかった。このため次年度使用額が生じた。２０２２年度は、２０２１年度に検証したマウスモデルや、収集した患者肺のサンプリング検体を用いて実験を行い、研究をより推進していく。