Overcoming treatment resistance based on metabolic properties of EGFR gene mutations

2023 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 21K08191
• Research Institution: Kawasaki Medical School
• Principal Investigator: 瀧川 奈義夫 川崎医科大学, 医学部, 教授 (60325107)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 越智 宣昭 川崎医科大学, 医学部, 講師 (80611615) ; 山根 弘路 川崎医科大学, 医学部, 准教授 (50624897) ; 中西 秀和 川崎医科大学, 医学部, 准教授 (50309548)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: EGFR / ALK / 薬剤耐性 / 代謝

Outline of Annual Research Achievements

種々のEGFR遺伝子変異細胞株をマルチオミクス解析で比較し、それぞれのEGFR変異に特異的な治療戦略の基盤となる蛋白、遺伝子、および代謝経路を見出した。オシメルチニブ耐性細胞株 (PC-9/OsmR2) をEGFRエクソン19欠失（19Del）肺癌細胞株 (PC-9) へのオシメルチニブ曝露により樹立した。さらに、EGFR 19Del (M1)、L858R/T790M/C797S (M6)、および L858R/C797S (M8) 発現ベクターをBa/F3細胞に導入し、M1のオシメルチニブ耐性株 (M1/OsmR)を同様に樹立した。マイクロアレイ解析ではPC-9/OsmR2ではSLC1A3mRNAが顕著に増加し、SLC1A3蛋白も高発現であった。PC-9/OsmR2細胞では、siSLC1A3との併用により感受性が回復した。SLC1A3はグルタミン酸の輸送において機能するため、グルタミナーゼ阻害薬（CB-839）またはSLC1A3阻害薬（TFB-TBOA）の併用により高感受性となった。メタボローム解析により、M1/OsmR細胞はM1細胞よりもグルタミンとグルタミン酸が有意に多かった。CB-839とオシメルチニブ併用は、M6細胞に対して相乗効果、M8細胞に対して相加効果をもたらした。SLC1A3の過剰発現がオシメルチニブ耐性機序のひとつであり、グルタミン/グルタミン酸標的治療により耐性克服の可能性が示唆された。シングルセル解析では、オシメルチニブの曝露により24遺伝子の顕著な発現変化と免疫関連のシグナル変化が認められた。またEGFRと同様のオンコジーンドライバーであるALKに関しては、アレクチニブ耐性ALK変異株ではSOD1が耐性に関与することを発見し、siSOD1との併用によりアレクチニブ感受性が回復することが示された。以上、耐性克服に関する代謝特性を含む新知見が得られた。

Research Products

• [Journal Article] Establishment and characterization of novel high mucus-producing lung tumoroids derived from a patient with pulmonary solid adenocarcinoma (2024)
  • Author(s): Iwai Miki、Yokota Etsuko、Ishida Yuta、Yukawa Takuro、Naomoto Yoshio、Monobe Yasumasa、Haisa Minoru、Takigawa Nagio、Fukazawa Takuya、Yamatsuji Tomoki
  • Journal Title: Human Cell Volume: 37 Pages: 1-11
  • DOI: 10.1007/s13577-024-01060-3
• [Journal Article] Patient-derived tumoroid models of pulmonary large-cell neuroendocrine carcinoma: a promising tool for personalized medicine and developing novel therapeutic strategies (2024)
  • Author(s): Yokota Etsuko、Iwai Miki、Yukawa Takuro、Naomoto Yoshio、Haisa Minoru、Monobe Yasumasa、Takigawa Nagio、Fukazawa Takuya、Yamatsuji Tomoki
  • Journal Title: Cancer Letters Volume: 588 Pages: 216816-216816
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2024.216816
• [Journal Article] Prospective exosome-focused translational research for afatinib (EXTRA) study of patients with nonsmall cell lung cancer harboring EGFR mutation: an observational clinical study (2023)
  • Author(s): Takata Saori、Morikawa Kei、Tanaka Hisashi、Itani Hidetoshi、Ishihara Masashi、Horiuchi Kazuya、Kato Yasuhiro、Ikemura Shinnosuke、Nakagawa Hideyuki、Nakahara Yoshiro、Seki Yoshitaka、Bessho Akihiro、Takahashi Nobumasa、Hayashi Kentaro、Endo Takeo、Takeyama Kiyoshi、Maekura Toshiya、Takigawa Nagio、et al.
  • Journal Title: Therapeutic Advances in Medical Oncology Volume: 15 Pages: 1-14
  • DOI: 10.1177/17588359231177021
• [Presentation] EGFRエクソン19欠失とエクソン21 L858R遺伝子変異を有する肺癌細胞株のマルチオミクス解析 (2023)
  • Author(s): 越智 宣昭, 竹山 雅美, 三宅 規子, 山根 弘路, 深澤 拓哉, 長﨑 泰有, 河原 辰由樹, 中西 秀和, 瀧川 奈義夫
  • Organizer: 第82回日本癌学会学術総会
• [Presentation] A novel molecular target, superoxide dismutase 1, in ALK inhibitor-resistant lung cancer cells, detected through proteomic analysis (2023)
  • Author(s): Nagio Takigawa, Noriko Miyake, Nobuaki Ochi, Masami Takeyama, Hideko Isozaki, Eiki Ichihara, Hiromichi Yamane, Takuya Fukazawa, Yasunari Nagasaki, Tatsuyuki Kawahara, Hidekazu Nakanishi, Katsuyuki Kiura
  • Organizer: American College of CHEST Physician 2023
  • Int'l Joint Research