肺癌発症における細菌叢の関与の研究

2023 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 21K08203
• Research Institution: Mie University
• Principal Investigator: 小林 哲 三重大学, 医学系研究科, 教授 (20437114)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): Gabazza Esteban 三重大学, 医学系研究科, 教授 (00293770) ; 藤本 源 三重大学, 医学系研究科, 講師 (90378399)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: 細菌叢 / マイクロバイオーム / 呼吸器 / 線維化 / 肺癌

Outline of Annual Research Achievements

本研究の目的は、①慢性創傷の果て、つまり肺線維化という母地になぜ肺癌が発生するのか、②肺の細菌叢はその病態に関与しているのか、③線維化および発癌におけるMUC5Bの働きと、このムチンが細菌叢の変化維持に関与するのかなどを解明することを目的とし、④副次的には肺癌発症後の、癌周囲の微小環境の変化から、肺の線維化および発癌に対しての細菌叢の関与からの線維化制御方法および発癌抑制のseedsを見出す事である。我々の開発したヒトTGF-β1を肺に強制発現させた肺線維症マウスモデルでは、その経過中に肺の線維化とともに肺癌を発症することが判明しており、そのため、ヒトにおける肺線維化中の肺癌発症のメカニズム解析に適した世界初のマウスモデルとなっている。また、肺線維化および発癌に関与している可能性がある細菌叢を発見している。さらに、細菌叢から分泌される新規発見のペプチドをCorisinと命名し、これがアポトーシスを誘導することを発見した。この細菌叢から産生されるペプチドが線維化層の形成や発癌、癌の進行など病態に関与する可能性があり、細菌叢由来の物質に関し、それらを制御することが線維化及び発癌を抑制する可能性がある。我々は、この新規ペプチドへのポリクローナル抗体作成に成功し、続いてモノクローナル抗体の生成も成功した。これらの抗体を用いて、疾患抑制の可能性に関し研究を続行している。さらに、肺癌細胞を用い、この新規ペプチドで処理した後、KINEX抗体マイクロアレイによりリン酸化蛋白をスクリーニングし、活性化された細胞内シグナル経路からp53が強力に活性化されることが分かった。今後もこの研究を推し進めていく予定である。

Research Products

• [Journal Article] Elevated plasma and bile levels of corisin, a microbiota-derived proapoptotic peptide, in patients with severe acute cholangitis (2023)
  • Author(s): Nishiwaki R, Imoto I, Oka S, Yasuma T, Fujimoto H, D'Alessandro-Gabazza CN, Toda M, Kobayashi T, Osamu H, Fujibe K, Nishikawa K, Hamaguchi T, Sugimasa N, Noji M, Ito Y, Takeuchi K, Cann I, Inoue Y, Kato T, Gabazza EC.
  • Journal Title: Gut Pathog. Volume: 15 Pages: 59
  • DOI: 10.1186/s13099-023-00587-4.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Epoprostenol and Treprostinil: Differential Effects on Regulatory T-Cell Generation in Patients with Pulmonary Arterial Hypertensio (2023)
  • Author(s): Yasuma T, Fujimoto H, D'Alessandro-Gabazza CN, Gabazza EC, Hataji O, Kobayashi T.
  • Journal Title: Am J Respir Crit Care Med. Volume: 208 Pages: 1248
  • DOI: 10.1164/rccm.202308-1347LE.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Close-to-lesion transbronchial biopsy: a novel technique to improve suitability of specimens for genetic testing in patients with peripheral pulmonary lesions (2023)
  • Author(s): Nishii Y, Sakaguchi T, Esumi S, Esumi M, Nakamura Y, Suzuki Y, Ito K, Fujiwara K, Yasui H, Ito A, Tarukawa T, Tsuruga T, D'Alessandro-Gabazza CN, Yasuma T, Fujimoto H, Asano F, Gabazza EC, Kobayashi T, Taguchi O, Hataji O.
  • Journal Title: Sci Rep. Volume: 13 Pages: 14724
  • DOI: 10.1038/s41598-023-41726-w.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Amelioration of Pulmonary Fibrosis by Matrix Metalloproteinase-2 Overexpression (2023)
  • Author(s): Inoue R, Yasuma T, Fridman D'Alessandro V, Toda M, Ito T, Tomaru A, D'Alessandro-Gabazza CN, Tsuruga T, Okano T, Takeshita A, Nishihama K, Fujimoto H, Kobayashi T, Gabazza EC.
  • Journal Title: Int J Mol Sci. Volume: 24 Pages: 6695
  • DOI: 10.3390/ijms24076695.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Inhibition of a Microbiota-Derived Peptide Ameliorates Established Acute Lung Injury (2023)
  • Author(s): Fridman D'Alessandro V, D'Alessandro-Gabazza CN, Yasuma T, Toda M, Takeshita A, Tomaru A, Tharavecharak S, Lasisi IO, Hess RY, Nishihama K, Fujimoto H, Kobayashi T, Cann I, Gabazza EC.
  • Journal Title: Am J Pathol. Volume: 193 Pages: 740-754
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2023.03.003.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Corisinは肺線維症のバイオマーカーとなりうる (2023)
  • Author(s): 伊藤 稔之、小林 哲、大岩 綾香、古橋 一樹、鶴賀 龍樹、岡野 智仁、藤原 拓海、都丸 敦史、高橋 佳紀、藤本 源、Corina Gabazza、Esteban C. Gabazza
  • Organizer: 第63回呼吸器学会
• [Presentation] 肺内細菌叢由来ペプチドの炎症促進作用 (2023)
  • Author(s): 古橋 一樹、小林 哲、伊藤 稔之、大岩 綾香、鶴賀 龍樹、岡野 智仁、藤原 拓海、都丸 敦史、高橋 佳紀、藤本 源、Corina Gabazza、Esteban C. Gabazza
  • Organizer: 第63回呼吸器学会
• [Presentation] 細菌叢由来のアポトーシス促進ペプチドの抑制は急性肺障害を改善する (2023)
  • Author(s): 岡野 智仁、岩中 宗一、伊藤 稔之、古橋 一樹、大岩 綾香、鶴賀 龍樹、齋木 晴子、藤原 拓海、都丸 敦史、高橋 佳紀、藤本 源、Valeria Fridman D'Alessandro、Corina N. D'Alessandro-Gabazza、Gabazza Esteban C、小林 哲
  • Organizer: 第63回呼吸器学会