細胞外基質による線維細胞のmiR-21発現制御に着目した肺線維症の新規治療法開発

2023 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 21K08204
• Research Institution: The University of Tokushima
• Principal Investigator: 佐藤 正大 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 准教授 (80530899)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: 線維細胞 / fibrocyte / 細胞外基質 / miR-21-5p

Outline of Annual Research Achievements

マイクロRNA (miRNA)は細胞間情報伝達に関わる重要な傍分泌因子の一つとされている。
本検討において、線維細胞の分泌する線維化促進性miRNAについて検討したところ、TGF-β1過剰発現肺線維症モデルラットとブレオマイシン誘発肺線維症モデルラットの、いずれの肺組織から単離した線維細胞においても、健常なラット肺由来の線維細胞と比較してmiR-21-5pの発現が増加していることが見出された。
研究代表者が検討を進めた結果、線維細胞は線維化肺組織内で構築された異常な細胞外基質(ECM)の影響を受けて、miR-21-5pの発現量を変化させていること、さらに線維細胞はmiR-21-5pを内包した細胞外小胞体の分泌を介して、周囲の線維芽細胞に線維化促進効果を与えていることが見出された。
次に、線維化ECM中のmiR-21-5pの発現に関わる特定の成分の有無について検討した結果、肺ECM成分の一つであるヒアルロン酸が線維細胞上のCD44を介してmiR-21-5p発現を調節していることが見出された。
以上の解析結果を臨床病態生理学に応用する試みとして、ヒト気管支肺胞洗浄液から線維細胞を単離し、そのmiR-21-5p発現を解析した。線維性間質性肺炎患者（IPFおよびfibrotic NSIP）から採取した線維細胞におけるmiR-21-5p発現は、他のタイプの間質性肺炎（cellularNSIP、器質化肺炎、サルコイドーシス）から採取した線維細胞よりも有意に高かった。
本研究で得られたこれらの知見は、肺線維症における異常なECMが、線維細胞からの線維化促進性miRNAを誘導することにより、線維化を自己促進していることを示唆している。