2023 Fiscal Year Annual Research Report
RANKLが引き起こす細菌性肺炎の重症化機構の解明と治療への応用
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21K08207
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| Research Institution | Sapporo Medical University |
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Principal Investigator |
長谷川 喜弘 札幌医科大学, 医学部, 講師 (90643180)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | RANKL / 破骨細胞 / 肺胞マクロファージ / 肺炎 / ARDS |
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| Outline of Annual Research Achievements |
肺炎の治療においては、適切な抗菌薬に加え、過剰な炎症を制御し急性呼吸急迫症候群 (ARDS) への移行を防ぐ補助療法が重要であるが、確立されたものはない。破骨細胞は骨吸収を担う多核巨細胞であり、破骨細胞分化誘導因子（RANKL）によって単球・マクロファージ系前駆細胞から分化する。申請者は最近、シリカ粒子の吸引による珪肺モデルマウスの肺内で活性化したリンパ球によってRANKLが産生され、結果として破骨細胞様の多核巨細胞 (肺破骨細胞とする) が誘導されることを発見した。また、抗RANKL抗体を珪肺モデルマウスに投与すると、肺破骨細胞への分化を阻害されるだけでなく、急性炎症が抑制されることもわかった。本研究では、「RANKLが単球・マクロファージ系前駆細胞を肺胞マクロファージではなく、肺破骨細胞へ分化誘導することで、呼吸器感染症を重症化させている」という仮説のもと、RANKLの阻害により肺胞マクロファージへの分化を促し、病原体のクリアランス向上や抗炎症につなげるという新しい呼吸器感染症の治療を提唱することを目指した。
これまでに肺ヒストプラズマ症モデルマウスを作製し検討した。肺ヒストプラズマ症モデルマウスの肺内においても、破骨細胞分化誘導因子（RANKL）の発現が増加していることを明らかにした。さらにその結果として、破骨細胞様の多核巨細胞が肺胞腔内に出現することを破骨細胞関連遺伝子の発現や免疫組織学的検討を用いて確認した。
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[Journal Article] Insights into pulmonary phosphate homeostasis and osteoclastogenesis emerge from the study of pulmonary alveolar microlithiasis.2023
Author(s)
Uehara Y, Tanaka Y, Zhao S, Nikolaidis NM , Pitstick LB, Wu H, Yu JJ , Zhang E, Hasegawa Y, Noel JG, Gardner JC , Kopras EJ, Haffey WD, Greis KD, Guo J, Woods JC, Wikenheiser-Brokamp KA, Kyle JE, Ansong C, Teitelbaum SL, Inoue Y, Altinisik G, Xu Y, McCormack FX
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Journal Title
Nature Communications
Volume: 14
Pages: 1205-1222
DOI
Peer Reviewed
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