2021 Fiscal Year Research-status Report
特発性肺線維症における鉄代謝によるミトコンドリアDNA放出機構と線維化の解明
| Project/Area Number |
21K08214
|
|---|
| Research Institution | Nihon University |
|---|
Principal Investigator |
水村 賢司 日本大学, 医学部, 兼任講師 (20761688)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
権 寧博 日本大学, 医学部, 教授 (80339316)
丸岡 秀一郎 日本大学, 医学部, 准教授 (80599358)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
|
| Keywords | 特発性肺線維症 / 鉄代謝 / ミトコンドリアDNA / 線維化 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、進行する肺の線維化を制御するセカンドメッセンジャーとしてミトコンドリアDNA(mtDNA)に着目し、鉄代謝によるmtDNAの細胞外放出メカニズムと線維化について検討し、臨床応用への研究基盤を確立することを目的としている。具体的には、①タバコ煙暴露によるmtDNA放出と鉄代謝の関係、②鉄代謝とmtDNAによる肺線維化の制御機構、③血中mtDNAの線維化バイオマーカーの可能性について検討を行う。
初年度は、主に①タバコ煙暴露によるmtDNA放出と鉄代謝の関係を解明するためのin vitroの検討を行った。タバコ煙抽出液処理により肺上皮細胞株Beas 2B細胞内でmtDNAがミトコンドリアから細胞質に処理後３時間をピークに移行した。さらにmtDNAは細胞外にタバコ煙抽出液処理後15時間をピークに放出されることを確認した。これらの結果は、タバコ煙が、mtDNAの細胞外放出を、ミトコンドリアから細胞質、細胞質から細胞外の２つのステップで促進することを示唆している。また、鉄キレート剤DFO (Deferoxamine)存在下では、Beas 2B細胞におけるタバコ煙抽出液によるmtDNAの細胞外放出は抑制され、鉄代謝がmtDNAの細胞外放出を制御していることが示唆された。これらの結果は、タバコ煙は肺上皮細胞においてmtDNAをミトコンドリアから細胞質を経て細胞外に放出するが、その過程を鉄代謝を制御していることを示した新しい知見である。
次年度は、②鉄代謝とmtDNAによる肺線維化の制御機構を解明を進める。具体的には、ブレオマイシン肺線維症モデルに鉄キレート剤DFOを投与し、肺の線維化評価を行う。また、マウスの血中および気管支洗浄液中のmtDNAを測定して、線維化との相関を解析する予定である。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究では、研究期間内に、①タバコ煙暴露によるmtDNA放出と鉄代謝の関係、②鉄代謝とmtDNAによる肺線維化の制御機構、③血中mtDNAの線維化バイオマーカーの可能性について検討することを目的としている。
初年度は、主に①タバコ煙暴露によるmtDNA放出と鉄代謝の関係を解明に取り組んだ。in vitroにおいて、タバコ煙抽出液処理により肺上皮細胞株Beas 2B細胞内でmtDNAがミトコンドリアから細胞質に処理後３時間をピークに放出され、さらにmtDNAは細胞外にタバコ煙抽出液処理後15時間をピークに放出されることを確認した。また鉄キレート剤DFO (Deferoxamine)存在下では、Beas 2B細胞におけるタバコ煙抽出液によるmtDNAの放出は抑制された。以上の結果は、鉄代謝はタバコ煙によるミトコンドリアから細胞外へのmtDNA放出を制御していることを示唆しており、タバコ煙暴露によるmtDNA放出と鉄代謝の関係を明らかにしたものであり、本研究はおおむね順調に進展していると考えている。
|
| Strategy for Future Research Activity |
初年度に得た研究成果を元に、鉄代謝とmtDNAによる肺線維化の制御機構の解明を進めていく予定である。具体的には、ブレオマイシン肺線維症モデルに鉄キレート剤DFOを投与し、肺の線維化評価のために、組織学的にはHE染色した切片を用い、肺線維化スコアであるAshcroftスコアで肉眼的に線維化所見を定量化し、生化学的には、線維化の指標となる細胞外マトリックス構成コラーゲン成分のヒドロキシプロリン量を測定する。また、マウスの血中および気管支洗浄液中のmtDNAを測定して、線維化との相関を解析する予定である。
|
Research Products
(4 results)
-
-
-
[Presentation] Iron-dependent mitochondrial dysfunction contributes to the pathogenesis of pulmonary fibrosis2021
Author(s)
Kenji Mizumura, Mai Takahashi, Shuichiro Maruoka, Tetsuo Shimizu, Yutaka Kozu, Sotaro Shikano, Yuko Iida, Mari Hikichi, Shinichi Okamoto, Kota Tsuya, Asami Fukuda, Shiho Yamada, Kaori Soda, Shu Hashimoto, and Yasuhiro Gon
Organizer
THE 25th Congress of the Asian Pacific Society of Respirology
Int'l Joint Research
-
[Presentation] Mitochondria in COPD2021
Author(s)
Kenji Mizumura，Augustine. M.K. Choi，Shu Hashimoto，Yasuhiro Gon
Organizer
THE 25th Congress of the Asian Pacific Society of Respirology
Int'l Joint Research / Invited
