2022 Fiscal Year Research-status Report
Neutrophil RNA-binding proteins in inflammatory kidney diseases
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21K08222
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
西 裕志 東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (90784174)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | 好中球 / 腎臓 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
以前から注目してきた好中球における細胞内 RNA 結合蛋白であるプロテインキナーゼ R について，炎症誘導性の血管内皮接着や白血球遊走因子反応性の血管外浸潤に必要であることを明らかにできたことから，当該年度はさらに別の核酸結合蛋白，特に自然免疫 cGAS/STING 系や細胞内核酸検知経路として近年注目されるキナーゼの解析を集中的に進めた．
外来微生物や自己組織に対して好中球がもつ攻撃的な細胞生物学特性，すなわち，呼吸性バーストや脱顆粒，細胞外 DNA トラップ，血管内皮接着，血管外遊走の各作用に与える影響を検討した．また，好中球に対する刺激としてはより無菌的な自己免疫疾患，特に糸球体腎炎の特徴的な病理所見の一つでありかつ病態惹起作用をもつ免疫複合体を実験系で再現するために，IgG 刺激を一貫して採用するようにした．
一連の実験の結果，我々が関心をもつキナーゼは IgG 刺激によって活性化されること，主に Rho ファミリー低分子量Gタンパク質をはじめとする細胞骨格関連タンパクを下流シグナルに従えていること，そして呼吸性バーストや脱顆粒などの細胞活性化をまねくことが明らかとなった．また，これまで知られていない連動してリン酸化されるようなキナーゼも複数同定できた．また，それらの阻害剤はマウス実験学的腎炎モデルでは，腎糸球体における IgG 沈着に影響を及ぼすことなく急性期アルブミン尿を減少させられることも判明した．
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
好中球は細菌や真菌の感染から自己を守るが，その過剰な活性化は自己組織損傷を招きかねず，血管炎や糸球体腎炎などの活動期・急性期の中心的な病態と考察されている．我々が以前から注目してきた核酸結合蛋白であるプロテインキナーゼ R (PKR) については好中球において，内皮細胞上での好中球ローリングには影響しないが内皮細胞への好中球接着や白血球遊走因子に反応した好中球遊走で必要であることを明らかにした．さらに，近年自然免疫 cGAS/STING 系や細胞内核酸検知経路として注目される別のキナーゼたんぱく質についても，好中球がそもそももつ細胞生物学的な特性，すなわち，呼吸性バーストや脱顆粒，細胞外 DNA トラップ，血管内皮接着，血管外遊走の各作用に与える影響を検討した．これまでの解析から Rho ファミリー低分子量Gタンパク質をはじめとする細胞骨格関連タンパクを下流シグナルに従えていることが明らかとなった．また，マウス実験学的腎炎モデルの腎糸球体における急性期アルブミン尿を，薬理学的な阻害によって減少させられることも判明した．
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| Strategy for Future Research Activity |
引き続き，炎症性腎疾患における好中球核酸結合蛋白シグナルを詳らかにする．また，継続して，ヒト血管炎を実験動物で再現するのに必要な実験条件を探り，本年度はさらなる学会発表を行い，論文発表を目指す．
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[Journal Article] Bone marrow stromal cell antigen-1 (CD157) regulated by sphingosine kinase 2 mediates kidney fibrosis2022
Author(s)
Inoue T, Nakamura Y, Tanaka S, Kohro T, Li LX, Huang L, Yao J, Kawamura S, Inoue R, Nishi H, Fukaya D, Uni R, Hasegawa S, Inagi R, Umene R, Wu CH, Ye H, Bajwa A, Rosin DL, Ishihara K, Nangaku M, Wada Y, Okusa MD
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Journal Title
Frontiers in Medicine
Volume: 9
Pages: -
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Overexpressed angiotensin-converting enzyme in neutrophils suppresses glomerular damage in crescentic glomerulonephritis2022
Author(s)
Suguru Saito, Narihito Tatsumoto, Duo-Yao Cao, Nobuyuki Nosaka, Hiroshi Nishi, Daniel N Leal, Ellen Bernstein, Kenichi Shimada, Moshe Arditi, Kenneth E Bernstein, Michifumi Yamashita
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Journal Title
American Journal of Physiology-Renal Physiology
Volume: 323
Pages: F411～F424
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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