The mechanism of left ventricular hypertrophy in CKD

2023 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 21K08232
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 53040:Nephrology-related
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: Nakano Toshiaki 九州大学, 大学病院, 准教授 (10432931)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 山田 俊輔 九州大学, 大学病院, 助教 (10419608) ; 鳥巣 久美子 九州大学, 医学研究院, 准教授 (20448434)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: 慢性腎臓病 / インドキシル硫酸 / FGF23 / 左室肥大 / 芳香族炭化水素受容体

Outline of Final Research Achievements

Fibroblast growth factor 23 (FGF23) and indoxyl sulfate (IS) are associated with left ventricular hypertrophy (LVH) in patients with chronic kidney disease. We investigated whether IS contributes to LVH associated with FGF23. In cultured cardiomyocytes incubated with IS, mRNA levels of the LVH markers were significantly upregulated. Levels of GALNT3, which regulates FGF23 O-glycosylation, and FGF23 were also upregulated in cultured cardiomyocytes. Fibroblast growth factor receptor 4 (FGFR4) phosphorylation was increased in cell lysates by IS administration. In mice, IS promoted LVH, whereas the inhibition of FGFR4 reduced heart weight and left ventricular wall thickness in IS-treated groups. In conclusion, IS increases FGF23 protein expression via an increase in GALNT3 expression, and activates FGF23-FGFR4 signaling in cardiomyocytes, leading to LVH.

Free Research Field

腎臓内科

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

これまでにFGF23は心筋肥大との関連性が報告されているが、FGF23分泌刺激にはリン以外にも鉄欠乏や炎症など複数の刺激が影響することも示唆されている。また、FGF23が分解される機序やCKDでFGF23が上昇することに関して機序は十分に解明されていない。CKDにおけるFGF23の動態、心筋細胞に対する生理活性を証明することで、CKDに合併率が高い心筋障害を予防できる可能性がある。また、これまでにインドキシル硫酸がFGF23の動態に影響するという報告はない。尿毒素の治療薬がFGF23の代謝や左室肥大の改善に影響する可能性が示唆される。