2023 Fiscal Year Annual Research Report
The role of PDK1-FoxO signaling pathway in the development of podocyte injury
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21K08243
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| Research Institution | National Center for Global Health and Medicine |
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Principal Investigator |
伊藤 恵実 国立研究開発法人国立国際医療研究センター, 研究所, 臓器障害研究部 研究員 (10889455)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
鏑木 康志 国立研究開発法人国立国際医療研究センター, その他部局等, 臓器障害研究部長 (40342927)
久保田 浩之 (卯木浩之) 国立研究開発法人国立国際医療研究センター, その他部局等, 室長 (40323290)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | 糖尿病関連腎臓病 / 糸球体上皮細胞 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
糖尿病性腎症は透析導入疾患第一位であり、その成因を分子機序で解明し治療法や予防法を構築することは重要な課題である。本研究ではインスリンシグナル伝達において重要な役割を担う因子の一つであるphosphoinositide-dependent kinase-1 (PDK-1)に着目し、糸球体上皮細胞における機能を検討することとした。
まずPDK-1欠失により引き起こされる糸球体上皮細胞の機能変化について検討することを目的にタモキシフェン(Tx)誘導型糸球体上皮細胞特異的PDK-1ノックアウトマウス(iPDK1-KO)を作製した。iPDK1-KOマウスはメンデルの法則に従って生まれ、外観上顕著な異常も観察されなかった。
これと並行してiPDK1-KOにおける効率的な遺伝子欠失誘導方法の検討のためにTx誘導型糸球体上皮細胞特異的EGFPレポーターマウスを作製した。このマウスにTxを投与すると腎皮質領域に存在するWT-1陽性細胞の約70％がEGFPを発現するのに対し、コーンオイルのみを与えたTx非投与群ではWT-1陽性、かつEGFP陽性細胞の存在は確認されなかった。
そこで10週齢iPDK1-KOにTx、または対照としてコーンオイルを与え、その後の腎機能推移を解析した。Tx投与iPDK1-KOではTx投与8週後よりアルブミン尿を呈し、アルブミン・クレアチニン比は週齢の経過とともに上昇した。Tx投与24週後の腎組織病理学的解析では多くの糸球体硬化病変が観察され、間質領域の線維化や蛋白円柱の形成も認められた。さらに電子顕微鏡観察では糸球体上皮細胞におけるfoot process effacementや糸球体基底膜肥厚が認められ、一部の糸球体内皮細胞ではfenestraの消失も観察された。これらの結果より、糸球体上皮細胞の機能維持においてPDK-1は重要な役割を担っていることが推測された。
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[Journal Article] Hepatic FASN deficiency differentially affects nonalcoholic fatty liver disease and diabetes in mouse obesity models2023
Author(s)
Matsukawa T,Yagi T,Uchida T,Sakai M,Mitsushima M,Naganuma T,Yano H,Inaba Y,Inoue H,Yanagida K,Uematsu M,Nakao K,Nakao H,Aiba A,Nagashima Y,Kubota T,Kubota N,Izumida Y,Yahagi N,Unoki-Kubota H,Kaburagi Y,Asahara S,Kido Y,Shindou H,Itoh M,Ogawa Y,Minami S,Terauchi Y,Tobe K,Ueki K,Kasuga M,Matsumoto M
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Journal Title
JCI Insight
Volume: 8
Pages: e161282
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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