Novel mechanisms of pathogenesis and repair of acute kidney injury focusing on redox dysregulation.

2023 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 21K08252
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 53040:Nephrology-related
• Research Institution: University of Fukui
• Principal Investigator: Kasuno Kenji 福井大学, 学術研究院医学系部門, 准教授 (60455243)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 岩野 正之 福井大学, 学術研究院医学系部門, 教授 (20275324) ; 高橋 直生 福井大学, 学術研究院医学系部門(附属病院部), 助教 (30377460) ; 三上 大輔 福井大学, 学術研究院医学系部門(附属病院部), 助教 (90464586)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: 酸化ストレス

Outline of Final Research Achievements

To investigate the renal expression of TXN protein in relation to the severity of AKI and subsequent transition to CKD, we generated mouse models of mild and severe AKI. Mice with severe AKI showed prolonged depletion of TXN in renal tubular cells compared to mice with mild AKI. Furthermore, TXN depletion led to inactivation of the redox-dependent cell cycle regulator Cdc25C and arrest of the G2/M cell cycle. Compared to wild-type mice with severe AKI, depletion of TXN in the tubules of TXN transgenic mice with severe AKI was able to suppress Cdc25C inactivation, increased γH2AX, increased p53 expression, increased ATM phosphorylation, genomic instability and the AKI to CKD transition.

Free Research Field

腎臓病学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

重症のAKIでは尿細管内TXNの枯渇によりCdc25Cの不活化に加えてゲノム不安定性が遷延して、γH2AXが増加し、p53の発現量が増加し、ATMのリン酸化が増加し、AKIからCKDへの移行を促進することが示唆された。TXNの過剰発現はCdc25Cの不活化、ゲノム不安定性、γH2AX増加、p53の増加、ATMのリン酸化を抑制し、G2/M細胞周期停止を解除してAKIからCKDへの移行を阻止できることがわかった。TXN誘導剤はG2/M細胞周期停止を解除してAKIからCKDへの移行を阻止する新規薬剤になる可能性が示唆された。