2023 Fiscal Year Annual Research Report
molecular genetic analyses of a family with hereditary hypo Mg, hypo K ,and hypertension
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21K08277
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
貝森 淳哉 大阪大学, 大学院医学系研究科, 招へい教授 (70527697)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
猪阪 善隆 大阪大学, 大学院医学系研究科, 教授 (00379166)
坂口 悠介 大阪大学, 大学院医学系研究科, 特任助教(常勤) (80756817)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | 高血圧症 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
外来診療で遭遇した、低マグネシウム血症を伴う高血圧症患者家系から、whole exome 解析を行い、日本では非常にまれな遺伝子変異、ANK3, chr10:60166594C>T (rs531162695),pE865Kを責任遺伝子変異として見出した。この遺伝子変異を含むANK3発現ベクターを作成し、培養細胞に発現したところ、WTに比べて、蛋白の著明な増加を認めた。ANK3蛋白分子は、E3 ligaseであるCDC20によりubiquitin化されることが知られているが、この変異ANK3は、CDC20との結合が妨げられ、proteasomeで分解されにくくなっていることが判明した。この遺伝子変異を含むknock in mouseを作成したところ、患者と同じ低マグネシウム血症、高血圧を示した。ANK3が安定化して細胞内で発現が増強することで、ANK3が機能を抑制するKv1.1が更に抑制されることによって低マグネシウム血症が生じ、ANK3が活性化するEnacを更に活性化することによって高血圧症が生じていることが示唆された。また、変異ANK3が、Kv1.1 ion channel活性をより抑制することは、patch clamp実験によるion channel電流測定により直接証明された。本研究では、このANK3遺伝子変異はまれで、1家系でしかphenotypeを証明出来なかったが、Pakistan Peshawar大学と共同研究により、この変異がカイバル・パクトゥンクワ州では、約7％MAFであることが判明した。現在、これらの研究成果を基に論文作成中である。
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