Pathogenesis Elucidation and Therapeutic Development for Autoinflammatory Diseases Accompanied by Neutrophil Abnormalities

2023 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 21K08295
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 53050:Dermatology-related
• Research Institution: Tokyo Medical and Dental University
• Principal Investigator: OZAKI FUMIKO 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 助教 (60795277)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: PAPA症候群 / 自己炎症性疾患 / PSTPIP1 / iPS細胞

Outline of Final Research Achievements

PAMI (PSTPIP1-associated myeloid-related proteinemia inflammatory) syndrome is a severe autoinflammatory disease characterized by progressive arthritis with neutrophil infiltration, cytopenia, and elevated serum levels of S100A8/A9 and zinc. Neutrophils and monocytes/macrophages play a major role in the progression of this disease. Using iPSC-based disease models has elucidated the molecular and cellular pathogenesis of PAMI syndrome and revealed the critical role of S100A8/A9 in its severe inflammation.

Free Research Field

免疫

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

本研究では、PAMI症候群特異的疾患iPSC細胞モデルにより、好中球や単球・マクロファージにおける異常の分子基盤を同定した。さらに重要なことに、PAMI症候群で表現型の異常を呈する好中球や単球・マクロファージのS100A8/9の遺伝子破壊が、分子的・細胞的異常のほとんどを逆転させたことから、当該疾患においてS100A8/9が病因の中心にあることを明らかにした。
本研究の成果により、iPSC由来の好中球および単球／マクロファージが、貪食機能障害を伴う疾患の病態を精査し、治療法を開発するための重要なツールであることを示した。