Optimizing targeted protein degradation for the therapeutic applications against melanoma

2023 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 21K08297
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 53050:Dermatology-related
• Research Institution: Gifu University
• Principal Investigator: Yazawa Shigenobu 岐阜大学, 大学院医学系研究科, 招へい教員 (30392153)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 大沢 匡毅 岐阜大学, 大学院医学系研究科, 教授 (10344029)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: メラノーマ / PROTAC / 標的タンパク質分解 / 抗がん剤 / Nras / ユビキチン / E3ユビキチンリガーゼ

Outline of Final Research Achievements

The aim of this study is to evaluate the effectiveness of the proteolysis-targeting chimera (PROTAC) approach in achieving targeted protein degradation in melanoma cells for therapeutic applications. Given the frequent implication of Nras gene mutations in melanoma progression, targeted abrogation of mutated Nras represents a promising strategy for eradicating melanomas driven by this mutation. Here, we employed the PROTAC approach by overexpressing a fusion protein comprising a C-terminal fragment of the E3 ubiquitin ligase, SPOP, and a single-chain variable fragment (scFv) antibody against mutant Nras. We assessed the impact of this fusion protein on melanoma cells dependent on mutated Nras. Our findings suggest that this approach has significant potential to suppress melanoma growth, offering a novel therapeutic avenue against malignant melanomas.

Free Research Field

分子生物学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

欧米では15人に1人が生涯にわたってメラノーマを発症すると報告されている。中でも転移性のメラノーマは極めて致死率が高く、深刻な疾患である。オゾン層の破壊による紫外線被曝量の増加によって、メラノーマの生涯発症率はさらに増加することが懸念されており、一刻も早く有効な治療法が確立されることが望まれている。近年、PROTAC法とよばれる細胞内の特定のタンパク質を破壊する手法が考案され、さまざまな疾患への応用研究が進められている。本研究は、メラノーマ治療に対するPROTAC法の有効性を検討する目的で行い、メラノーマ患者の約20%で認められる変異型Nras を標的としたタンパク質分解系の有効性を示した。