2022 Fiscal Year Research-status Report
Elucidation of the pathogenic mechanism of autoimmune diseases focusing on HHV-6 persistent infection in DIHS
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21K08306
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| Research Institution | Nara Medical University |
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Principal Investigator |
浅田 秀夫 奈良県立医科大学, 医学部, 教授 (60252681)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
新熊 悟 奈良県立医科大学, 医学部, 准教授 (00613788)
森 康子 神戸大学, 医学研究科, 教授 (50343257)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | 薬剤性過敏症症候群 / DIHS / ヒトヘルペスウイルス / HHV-6 / 再活性化 / 持続感染 / 自己免疫疾患 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
薬剤性過敏症症候群（DIHS）は多臓器障害を伴う重症薬疹の一つである。経過中にHHV-6の再活性化を生じ、症状の遷延化、重症化に関わっている。本疾患のもう一つの特徴は、回復期にⅠ型糖尿病、慢性甲状腺炎などの自己免疫疾患を発症することであるが、その機序は不明である。
われわれはこれまでにDIHSにおけるHHV-6持続感染患者では、回復期に高率に自己免疫疾患を発症することを見出したが、この事実を踏まえて、本研究ではHHV-6持続感染が患者の免疫状態におよぼす影響を明らかにすることにより、DIHS後の自己免疫疾患の発症機序の解明を目指している。
本研究プロジェクトでは、DIHS後に自己免疫疾患を発症したHHV-6持続感染群と、合併症をみとめなかった一過性感染群について、急性期と回復期のPBMCを用いてscRNA-seqを行い、一過性群急性期にはCD14 単球系細胞の増加および活性化がみられたのに対して、持続感染群急性期では単球系細胞の増加・活性化はほとんどみられず、発症早期の単球系細胞の反応性の低下がその後のHHV-6持続感染、自己免疫発症に関わっている可能性が示唆された。
上記のように、持続感染群では、一過性群と比べ、scRNA-seq解析で急性期から既に単球/マクロファージを中心とした免疫系に異常がみられることが判明したことから、持続感染群の急性期に着目し、臨床症状、ヘルペスウイルス再活性化、血中サイトカインについて、一過性群との間に相違がみられるかどうかを検討した。その結果、持続感染群では、一過性群と比較して、急性期における皮膚粘膜症状が有意に重症、DIHSの予後予測スコア（DDSスコア）が有意に高値、HHV-6およびCMVの再活性化時の血中ウイルスDNAピーク値が有意に高値、血清中IL-4、IL-5、可溶性IL-2受容体が有意に高値を示すことが判明した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
DIHSにおけるHHV-6持続感染患者が回復期に高率に自己免疫疾患を発症することを踏まえて、初年度は、DIHS後に自己免疫疾患を発症したHHV-6持続感染群と、合併症をみとめなかった一過性感染群について、急性期と回復期のPBMCを用いてscRNA-seqを行い、持続感染期のHHV-6のreservoirであるCD4 central memory T細胞において免疫関連遺伝子を含む複数の遺伝子が特異的に発現亢進していることを明らかにした。さらに、一過性感染群の急性期には単球系細胞の増加・活性化がみられたのに対して、持続感染群では急性期の単球系細胞の活性化や増加はほとんどみられず、発症早期の単球/マクロファージ系細胞の反応性の低下がその後のHHV-6持続感染に関わっている可能性をみいだした。
持続感染群では、一過性群と比べ、急性期から既に単球/マクロファージ系の細胞に異常がみられることが判明したことから、2年目は、持続感染群の急性期に着目し、臨床症状、ヘルペスウイルスの再活性化、血中サイトカインについて、一過性群との間に相違がみられるかどうかを検討した。その結果、持続感染群では、一過性群と比較して、皮膚粘膜症状が有意に重症、DDSスコアが有意に高値、HHV-6およびCMVの再活性化時の血中ウイルスDNAピーク値が有意に高値、血清中IL-4、IL-5、可溶性IL-2受容体が有意に高値を示すことが判明した。以上の結果から、DIHS後に自己免疫疾患を発症するかどうかの運命には、DIHS急性期の免疫状態が密接に関連している可能性が推測された。
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| Strategy for Future Research Activity |
昨年度までに、DIHS後に自己免疫疾患を発症したHHV-6持続感染群において、ウイルスの主なreservoirがCD4 central memory T細胞であることを見出し、この細胞において特異的に発現亢進している遺伝子候補を複数同定した。また、急性期における単球/マクロファージ系細胞の低反応性がHHV-6持続感染に関わっている可能性が明らかとなった。さらに今回、HHV-6持続感染群では一過性感染群と比較して、急性期の臨床症状がより重症、HHV-6、CMVの再活性化がより著明、Th2型サイトカインがより高値となることが判明した。
以上の結果から、DIHS後に自己免疫疾患を発症するかどうかの運命には、DIHS急性期の免疫状態が密接に関連している可能性が推測され、今年度は、急性期から慢性期に至る過程で如何なる免疫学的、ウイルス学的変遷が引き起こされるのかについて詳細に解析する計画である。
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[Journal Article] Risk factors for sepsis and effects of pretreatment with systemic steroid therapy for underlying condition in SJS/TEN patients: Results of a nationwide cross-sectional survey in 489 Japanese patients.2022
Author(s)
4.Sunaga Y, Hama N, Ochiai H, Kokaze A, Lee ES, Watanabe H, Kurosawa M, Azukizawa H, Asada H, Watanabe Y, Yamaguchi Y, Aihara M, Mizukawa Y, Ohyama M, Abe R, Hashizume H, Nakajima S, Nomura T, Kabashima K, Tohyama M, Takahashi H, Mieno H, Ueta M, Sotozono C, Niihara H, Morita E, Sueki H
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Journal Title
J Dermatol Sci.
Volume: 107
Pages: 75-81
DOI
Peer Reviewed
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