Elucidation of the cause of phenotypic differences in tuberous sclerosis complex using model mice

2023 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 21K08322
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 53050:Dermatology-related
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: Koike-Kumagai Makiko 大阪大学, 大学院医学系研究科, 寄附講座助教 (30391949)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: 結節性硬化症（TSC) / 結節性硬化症関連精神神経障害（TAND) / TSCモデルマウス / 行動解析 / ミクログリア / ERα / シロリムス / ｍTOR

Outline of Final Research Achievements

TSC is a disease characterized by abnormalities mainly in the skin and nervous system; the neuropsychiatric disorder of TSC is called TAND. sirolimus, an mTOR inhibitor, was found to improve TAND in a mouse model of TSC. We also found that microglial polarity changes are involved in the pathogenesis of TAND and that sirolimus treatment shifts microglia to an anti-inflammatory state. We also found sex differences in TAND in these mice and attributed the sex difference to the transcriptional activation by estrogen (E2) and ERα in the brain. We found that sirolimus has steroid-modulating properties and that sirolimus treatment leads to improvement in TAND by regulating the transcriptional activity of E2 and ERα through modulation of steroid levels in the brain.

Free Research Field

神経科学　皮膚科学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

TSCは、てんかん発作や発達障害の罹患率が高く、 患者のQOLに影響を与えることが問題となっている。TSCでは、mTORキナーゼの過剰な活性化が原因と考えられており、ｍTOR阻害剤の有効性は、臨床的にも認知されつつあるが、いまだ病態形成の機序が十分に解明されているとはいいがたい。我々の研究成果は、TSCの病態機序をさらに明らにするとともに、シロリムスがステロイドレベルを調節するという新たな機能を見出したことである。神経精神疾患やアルツハイマー病を代表とする神経変性疾患にも性差が認められており、シロリムスがＴＡＮＤだけでなく、性差のある疾患における突破口となる可能性がある。