2021 Fiscal Year Research-status Report
CD147/basiginを標的とした乾癬の新規治療の開発
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21K08329
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| Research Institution | Kagoshima University |
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Principal Investigator |
金蔵 拓郎 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 教授 (70177509)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
古川 龍彦 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 教授 (40219100)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | CD147/Basigin / 乾癬 / T細胞分化 / Th17細胞 / モノカルボン酸トランスポーター / AP-9 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
我々は免疫グロブリンスーパーファミリーに属する多機能性の分子CD147/basiginをクローニングし、本分子は解糖系を介して癌細胞の増殖・浸潤を制御していることを報告してきた。一方、近年Tリンパ球の分化と活性化もエネルギーを解糖系に依存していることが明らかにされている。そこで我々はCD147がT細胞の分化と増殖の異常による免疫疾患である乾癬にも関与しているのではないかとの仮説を立てマウスモデルで検討した。その結果CD147はナイーブT細胞が乾癬の病態形成に重要なTh17細胞への分化を促進しており、CD147の遺伝子欠損マウスでは乾癬の発症が抑制されることを解明した。これらの成果を踏まえてCD147をターゲットとした乾癬の新規治療の開発を目的に本研究を計画し実施している。
我々はこれまでの研究でCD147は、解糖系で重要な膜型トランスポーターであるモノカルボン酸トランスポーター (MCT) の細胞膜発現をシャペロンとしてサポートすることで解糖系を制御していることを明らかにしている。従って本研究ではCD147とMCTの結合を阻害する物質を探索することを目的とした。
当初はCD147とMCTの結晶構造および両者の複合体結晶構造モデルを解析し、in silico バーチャルスクリーニングで結合阻害物質を探索する計画であった。しかし構造モデルを解析するためのホモロジーモデリングで未だに良好な結果が得られていない現状である。現在、改めて複合体モデルの構築と新たなデータバンクの検討を進めている。
一方で、CD147自体の機能を抑制するペプチド (AP-9) が論文報告された。そこでマウスモデルの乾癬様皮膚炎に対する効果を検討したところ、AP-9が有意に症状を抑制することがわかった。AP-9の効果に関してさらに詳細に検討を進める予定である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
初年度はCD147/basiginとMCTの結晶構造および両者の複合体結晶構造モデルを解析し、in silico バーチャルスクリーニングで結合を阻害する物質を探索する計画であった。具体的には以下のように計画していた。
結晶構造は日本蛋白質構造データバンク(PDBj)等のデータバンクを利用し、SYBYL/MOLCAD (TRIPOS) を用いてホモロジーモデリング法で予測する。複合体モデルはSYBYL/BIOPLYMER (TRIPOS) を用いて構築する。これらの情報をもとにStructure-based Drug Delivery (SBDD) の手法でバーチャルスクリーニングを行う。
しかし、上述したように構造モデルを解析するためのホモロジーモデリングで未だに良好な結果が得られていない現状である。
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| Strategy for Future Research Activity |
PDBj, SYBYL/MOLCAD (TRIPOS), SYBYL/BIOPLYMER (TRIPOS) で再度条件を変えてヴァーチャルスクリーニングを試みる。一方で上記以外もタンパク構造データバンク、ホモロジーモデリング法、複合体モデルの検索法を検討する予定である。
一方、CD147の機能を抑制するペプチドAP-9が乾癬モデルマウスの皮膚炎を抑制することがわかったのでAP-9に関しても併行して詳細に検討を進める予定である。
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| Causes of Carryover |
ヴァーチャルスクリーニングが計画通りに進行しなかったため令和3年度の予算が執行されなかった。現在、改めてタンパク構造データバンク、ホモロジーモデリング法、複合体モデルの検索法を検討している。
また研究の主目的は、乾癬の治療につながるCD147の機能阻害物質を探索することであるので、AP-9についても予算配分を検討する。
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