DCML欠損症発症に関与するGATA2による造血幹前駆細胞の分化運命制御

2023 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 21K08364
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 長谷川 敦史 東北大学, 東北メディカル・メガバンク機構, 助教 (80747460)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: GATA2

Outline of Annual Research Achievements

GATA2は造血幹細胞の産生と機能維持に必須の転写因子である。特定系列の免疫細胞産生異常を示すDCML欠損症より、GATA2遺伝子変異が多数見つかっており、これまで不明な点が多かった血球運命決定・分化制御におけるGATA2の役割が強く示唆されている。本研究ではDCML欠損症モデルマウス（Gata2R398W/+マウス）を用い、GATA2変異により惹起される、造血幹前駆細胞における分化運命の偏向と、責任遺伝子の転写制御異常の解析を目的とした。
疾患患者およびモデルマウスにおいて減少する血球系列の前駆細胞の中で、GATA2の発現が認められたリンパ球・骨髄球共通前駆細胞を分取し、RNA-Seq解析により遺伝子発現異常の網羅的解析を行なった。Gata2R398W/+マウスでは免疫細胞分化・免疫刺激応答に関わる遺伝子の発現異常が顕著であり、分化運命決定および成熟過程に影響を与える細胞機能欠損が示唆された。
さらにマウスBリンパ球系前駆細胞由来のBa/F3細胞株を用い、GATA2過剰発現環境で惹起される増殖抑制および増殖制御遺伝子の発現抑制がGATA2変異体発現細胞では起こらず、逆に生存能を積極的に維持する遺伝子発現プロファイル変化が明らかとなった。このことからGATA2変異体発現細胞では、異常状態にある細胞の排除機構が機能していない可能性が示唆された。
以上の解析結果より、これまで詳細な報告がなかったリンパ球系前駆細胞において、GATA2R398W変異に起因する遺伝子発現プロファイル変化および細胞機能異常の解明につながる成果が得られた。また本成果は、今後、血球産生異常の分化系列特異性を検証するための分化運命偏向解析において、良好な結果を得るための解析対象としてLMPPを含む分画を用いることの妥当性を支持する。