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2022 Fiscal Year Research-status Report

Elucidating the mechanisms of clonal evolution of myeloid neoplasms with germline predisposition

Research Project

Project/Area Number 21K08394
Research InstitutionKyoto University

Principal Investigator

昆 彩奈  京都大学, 医学研究科, 助教 (20772403)

Project Period (FY) 2021-04-01 – 2024-03-31
Keywords骨髄異形成症候群 / 急性骨髄性白血病 / 胚細胞変異
Outline of Annual Research Achievements

骨髄異形成症候群(MDS)は血球産生および分化の異常による血球減少と、急性骨髄性白血病(AML)への移行を特徴とする腫瘍性疾患である。近年、晩発性の家族性MDS/AML患者検体の遺伝子解析を通じて、DDX41の機能喪失型の胚細胞変異が同定されたのに加えて、約半数の症例では、胚細胞変異を有するアレルの対側アレルに、セカンドヒットの体細胞変異(典型的にはp.R525H変異)が認められることが明らかになった。本研究では、DDX41胚細胞/体細胞変異を有する造血幹細胞がクローン選択をうける分子病態について明らかにすることを目的としている。
本年度は、我々が作成したDdx41変異に関するマウスモデルを用いて、Ddx41ヘテロKOマウスおよびヘテロR525H変異ノックインマウスは、長期観察にて白血球減少を示すことを明らかにした。RNAシーケンスにより、リボソーム生合成やRNA代謝関連の経路に発現の異常が認められた。さらに二次移植をおこなうと、一部のマウスはMDS様の表現型を示すことを明らかにした。今後、MDS様の表現型を示したマウスから採取した造血細胞の解析を通じて、DDX41変異骨髄系腫瘍の分子病態の解明を目指している。
一方、変異マウスから採取した骨髄細胞と、コンペティター細胞(野生型またはDdx41 null/wt マウス由来の骨髄細胞)とを様々な比率でまぜてレシピエントマウスに移植することにより、コンペティターがDdx41 null/wtマウス由来の場合に、移植後に造血不全の表現型が見られることを確認した。
引き続き、変異マウスモデルを用いた実験系により、クローン選択の変遷の解析や、分子病態の解明を進める方針である。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

Ddx41変異に関するマウスモデルを用いて、Ddx41変異マウスではsnoRNAやリボソーム生合成の発現異常がみられることを明らかにし、さらに、競合移植実験系を用いて、Ddx41変異前がん細胞クローン選択を受けるメカニズムの解析を進めている。このように、本研究は予定通りに順調に進展している。

Strategy for Future Research Activity

本年度に引き続き、Ddx41変異に関するマウスモデルを用いた実験系を使用して、DDX41胚細胞変異・体細胞変異を有する細胞がクローン選択を受けるメカニズムの解明を進める方針である。とくに、発現解析にとどまらず、エピジェネティクスやR-loopについてのゲノムワイドでの解析などの高度なオミックス解析も併せて、分子病態の解明を行う。

  • Research Products

    (5 results)

All 2023 2022

All Journal Article (2 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results,  Peer Reviewed: 2 results,  Open Access: 1 results) Presentation (3 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results)

  • [Journal Article] Germ line <i>DDX41</i> mutations define a unique subtype of myeloid neoplasms2023

    • Author(s)
      Makishima H, Saiki R, Nannya Y, (17人省略), Kon A, (28人省略), Maciejewski JP, Ogawa S.
    • Journal Title

      Blood

      Volume: 141 Pages: 534~549

    • DOI

      10.1182/blood.2022018221

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Amplified <i>EPOR</i>/<i>JAK2</i> Genes Define a Unique Subtype of Acute Erythroid Leukemia2022

    • Author(s)
      Takeda J, Kenichi Y, (9人省略), Kon A (12/41番目), (途中省略), Makishima H, Ogawa S
    • Journal Title

      Blood Cancer Discovery

      Volume: 3 Pages: 410~427

    • DOI

      10.1158/2643-3230.BCD-21-0192

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Presentation] Elucidating the mechanism of clonal evolution of DDX41 mutated cells in myeloid malignancies2022

    • Author(s)
      Ayana Kon, Masahiro M Nakagawa, Keisuke Kataoka, Hideki Makishima, Manabu Nakayama, Haruhiko Koseki, Yasuhito Nannya, Seishi Ogawa
    • Organizer
      第81回日本癌学会学術集会
  • [Presentation] Elucidating the mechanism of clonal evolution of DDX41 mutated cells in myeloid malignancies2022

    • Author(s)
      Ayana Kon, Masahiro M Nakagawa, Keisuke Kataoka,Hideki Makishima, Manabu Nakayama, Haruhiko Koseki, Yasuhito Nannya, Seishi Ogawa
    • Organizer
      第84回日本血液学会学術集会
  • [Presentation] Functional roles of DDX41 mutations in the development of myeloid malignancies2022

    • Author(s)
      Ayana Kon, Masahiro M Nakagawa, Keisuke Kataoka, Nobuyuki Kakiuchi, Yotaro Ochi, Hideki Makishima, Manabu Nakayama, Haruhiko Koseki, Yasuhito Nannya, Seishi Ogawa
    • Organizer
      27th Congress of EHA
    • Int'l Joint Research

URL: 

Published: 2023-12-25  

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