Elucidating the mechanisms of clonal evolution of myeloid neoplasms with germline predisposition

2023 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 21K08394
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 昆 彩奈 京都大学, 医学研究科, 特定講師 (20772403)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: 骨髄異形成症候群 / 急性骨髄性白血病 / 胚細胞変異

Outline of Annual Research Achievements

骨髄異形成症候群は血球産生および分化の異常による血球減少と、急性骨髄性白血病への移行を特徴とする腫瘍性疾患である。近年、晩発性の家族性骨髄性腫瘍患者検体の遺伝子解析を通じて、DDX41の機能喪失型の胚細胞変異が同定されたのに加えて、約半数の症例では、胚細胞変異を有するアレルの対側アレルに、セカンドヒットの体細胞変異（典型的にはp.R525H変異）が認められることが明らかになった。
我々が作成したDdx41変異に関するマウスモデルの解析を通じて、Ddx41 R525H/nullマウスは骨髄不全をきたし、造血幹細胞では、RNA代謝、non-coding RNAやリボソーム生合成に関係する遺伝子の発現異常や、cGAS-STING自然免疫伝達経路が活性化を呈することを明らかにした。Ddx41変異マウスとStingノックアウトマウスとのダブル変異マウスでは、生存率や造血表現型の改善に一定の効果が認められた。
Ddx41変異マウスから採取した骨髄細胞（ドナー細胞）と、コンペティター細胞（野生型またはDdx41 null/wt マウス由来の骨髄細胞）とを混合してレシピエントマウスに移植し、コンペティターのDdx41 null/wt骨髄細胞を対象としたシングルセルRNAシーケンス解析を行うことを通じて、ドナー細胞がDdx41 野生型, ヘテロノックアウト, ヘミノックインのいずれであるかの違いによって、大きく異なる細胞分化のパターンを示すことが明らかになり、Ddx41変異細胞による細胞非自律的な影響を裏付ける結果が得られた。
本研究では、研究期間全体を通じて、病態を模倣するDdx41マウスモデルの解析を行い、変異により惹起される細胞自律的/非自律的な分子病態を明らかにし、DDX41胚細胞/体細胞変異を有する骨髄系腫瘍発症の分子病態の理解を深めることができた。

Research Products

• [Journal Article] SETBP1 is dispensable for normal and malignant hematopoiesis (2023)
  • Author(s): Tanaka A, Nishimura K, Saika W, Kon A, Koike Y, Tatsumi H, Takeda J, Nomura M, Zang W, Nakayama M, Matsuda M, Yamazaki H, Fukumoto M, Ito H, Hayashi Y, Kitamura T, Kawamoto H, Takaori-Kondo A, Koseki H, Ogawa S
  • Journal Title: Leukemia Volume: 37 Pages: 1802～1811
  • DOI: 10.1038/s41375-023-01970-5
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Presentation] Pathogenic Mechanisms of DDX41 Mutations in the Development of Myeloid Malignancies (2024)
  • Author(s): Ayana Kon, Masahiro M Nakagawa, Azumi Tomita, Keisuke Kataoka, Nobuyuki Kakiuchi, Hideki Makishima, Manabu Nakayama, Haruhiko Koseki, Yasuhito Nannya, Seishi Ogawa
  • Organizer: 3rd Regional Symposium on Myelodysplastic Syndromes (MDSR 2024)
• [Presentation] Functional roles of DDX41 mutations in the development of myeloid malignancies (2023)
  • Author(s): Ayana Kon, Masahiro M Nakagawa, Keisuke Kataoka, Nobuyuki Kakiuchi, Hideki Makishima, Manabu Nakayama, Haruhiko Koseki, Yasuhito Nannya, Seishi Ogawa
  • Organizer: the 17th International Congress on Myelodysplastic Syndromes
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Functional roles of germline and somatic DDX41 mutations in the pathogenesis of myeloid malignancies (2023)
  • Author(s): Ayana Kon, Masahiro M Nakagawa, Keisuke Kataoka, Nobuyuki Kakiuchi, Hideki Makishima, Manabu Nakayama, Haruhiko Koseki, Yasuhito Nannya, Seishi Ogawa
  • Organizer: The 2nd JCA-AACR Precision Cancer Medicine International Conference
• [Presentation] Pathogenic Mechanisms of DDX41 Mutations in the Development of Myeloid Malignancies (2023)
  • Author(s): Ayana Kon, Masahiro M Nakagawa, Keisuke Kataoka, Nobuyuki Kakiuchi, Hideki Makishima, Manabu Nakayama, Haruhiko Koseki, Yasuhito Nannya, Seishi Ogawa
  • Organizer: The 13th JSH International Symposium 2023 in Tsukuba
• [Presentation] Pathogenic Mechanisms of DDX41 Mutations in the Development of Myeloid Malignancies (2023)
  • Author(s): Ayana Kon, Masahiro M Nakagawa, Keisuke Kataoka, Nobuyuki Kakiuchi, Hideki Makishima, Manabu Nakayama, Haruhiko Koseki, Yasuhito Nannya, Seishi Ogawa
  • Organizer: 第82回日本癌学会学術総会
• [Presentation] Pathogenic Mechanisms of DDX41 Mutations in the Development of Myeloid Malignancies (2023)
  • Author(s): Ayana Kon, Masahiro M Nakagawa, Keisuke Kataoka, Nobuyuki Kakiuchi, Hideki Makishima, Manabu Nakayama, Haruhiko Koseki, Yasuhito Nannya, Seishi Ogawa
  • Organizer: 第85回日本血液学会学術総会
• [Presentation] Pathogenic Mechanisms of DDX41 Mutations in the Development of Myeloid Malignancies (2023)
  • Author(s): Ayana Kon, Masahiro M Nakagawa, Keisuke Kataoka, Nobuyuki Kakiuchi, Hideki Makishima, Manabu Nakayama, Haruhiko Koseki, Yasuhito Nannya, Seishi Ogawa
  • Organizer: 65th ASH Annual Meeting & Exposition
  • Int'l Joint Research