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2023 Fiscal Year Research-status Report

p53シグナルの機能的ヒエラルキー変化による悪性リンパ腫の分子標的治療耐性の解明

Research Project

Project/Area Number 21K08396
Research InstitutionKochi University

Principal Investigator

小島 研介  高知大学, 教育研究部医療学系臨床医学部門, 教授 (10332793)

Project Period (FY) 2021-04-01 – 2025-03-31
Keywordsp53 / MYC / 急性骨髄性白血病
Outline of Annual Research Achievements

造血器腫瘍は免疫化学療法や放射線治療に感受性が高いが、これら治療は腫瘍細胞のp53の再活性化と、その下流の細胞死誘導性p53シグナルの活性化を惹起する。造血器腫瘍ではp53シグナルの活性化が細胞死をきたしやすく、通常抗がん剤や放射線治療感受性が高い。このようにp53シグナルは造血器腫瘍治療のキーとなるシグナルではあるが、それのみでは、少なくとも一部の患者では治癒をもたらすことができないことも明らかになっている。最近、造血器腫瘍では異常シグナルを標的にした p53非依存的に薬効を示す分子標的治療が利用されるようになっている。それにも関わらず、実地診療では耐性化とともに p53異常クローンの拡大が認められる。本研究では、分子標的治療によるp53シグナルとの干渉、そしてp53シグナル修飾と機能的ヒエラルキー変化による分子標的治療耐性機序を解明することを目指した研究において、BCL2阻害耐性の新規耐性因子としてのMYCシグナル異常と、そして p53活性化を惹起する分子標的薬が p53シグナル依存性にMYCシグナルを抑制することを見いだした。研究成果は Sience Advancesに報告した。
Nishida Y, Ishizawa J, Ayoub E, Montoya RH, Ostermann LB, Muftuoglu M, Ruvolo VR, Patsilevas T, Scruggs DA, Khazaei S, Mak PY, Tao W, Carter BZ, Boettcher S, Ebert BL, Daver NG, Konopleva M, Seki T, Kojima K, Andreeff M*. Enhanced TP53 reactivation disrupts MYC transcriptional program and overcomes venetoclax resistance in acute myeloid leukemias. Sci Adv. 2023;9(48):eadh1436.
現在、MDM2-p73/p53シグナルを含めた研究をおこなっている。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

主な研究成果は Sience Advancesに報告した。
Nishida Y, Ishizawa J, Ayoub E, Montoya RH, Ostermann LB, Muftuoglu M, Ruvolo VR, Patsilevas T, Scruggs DA, Khazaei S, Mak PY, Tao W, Carter BZ, Boettcher S, Ebert BL, Daver NG, Konopleva M, Seki T, Kojima K, Andreeff M*. Enhanced TP53 reactivation disrupts MYC transcriptional program and overcomes venetoclax resistance in acute myeloid leukemias. Sci Adv. 2023;9(48):eadh1436.
当該科研費によって他に幾つかの英文報告もなしており、最近にいたり予定通りに進行した。

Strategy for Future Research Activity

p53シグナル依存性の細胞死誘導は、p21発現集団では低下し耐性化をきたしうるが、このポピュレーションはBCL2阻害に感受性が高いことを見いだしており、治療学上の相補性を有することがわかった。p53のマスターレギュレーターであるMDM2に関して、MDM2-p53結合の阻害は臨床試験を含めてp53ダブルヒット変異では無効であったが、MDM2の分解促進は部分的にp73シグナルを介した腫瘍細胞死を誘導することが報告されており、今後MDM2-p73/p53シグナルを含めた研究を進めてゆく。

Causes of Carryover

研究費は試薬等に試用し、研究成果の報告もおこなった。臨床診療科であり、COVID-19流行のために移動を制限したために次年度使用額が生じた。試薬もしくは学会旅費に使用する計画である。

  • Research Products

    (9 results)

All 2023 Other

All Int'l Joint Research (1 results) Journal Article (8 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 8 results,  Open Access: 3 results)

  • [Int'l Joint Research] MD Anderson Cancer Center(米国)

    • Country Name
      U.S.A.
    • Counterpart Institution
      MD Anderson Cancer Center
  • [Journal Article] Enhanced TP53 reactivation disrupts MYC transcriptional program and overcomes venetoclax resistance in acute myeloid leukemias2023

    • Author(s)
      Nishida Yuki、Ishizawa Jo、Ayoub Edward、Montoya Rafael Heinz、Kojima Kensuke、Andreeff Michael、et al
    • Journal Title

      Science Advances

      Volume: 9 Pages: eadh1436

    • DOI

      10.1126/sciadv.adh1436

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] COVID-19 Cluster in the Hematology/Respirology Ward of a University Hospital during the Seventh Wave of the SARS-CoV-2 Pandemic in Japan: A Descriptive Study2023

    • Author(s)
      Ogasawara Fumiya、Yoshida Shohei、Yamane Mayuka、Takamatsu Kazufumi、Arakawa Yu、Nishida Yoshie、Komatsu Megumi、Yokoyama Akihito、Yamagishi Yuka、Kojima Kensuke
    • Journal Title

      Internal Medicine

      Volume: 62 Pages: 1265~1271

    • DOI

      10.2169/internalmedicine.1252-22

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Clinical utility of genomic profiling of AML using paraffin‐embedded bone marrow clots: HM‐SCREEN‐Japan 012023

    • Author(s)
      Hosono Naoko、Chi SungGi、Yamauchi Takahiro、Kojima Kensuke、Minami Yosuke、et al
    • Journal Title

      Cancer Science

      Volume: 114 Pages: 2098~2108

    • DOI

      10.1111/cas.15746

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Targeting cis-regulatory elements of FOXO family is a novel therapeutic strategy for induction of leukemia cell differentiation2023

    • Author(s)
      Kurayoshi Kenta、Takase Yusuke、Ueno Masaya、Ohta Kumiko、Fuse Kyoko、Ikeda Shuji、Watanabe Takayoshi、Nishida Yuki、Horike Shin-ichi、Hosomichi Kazuyoshi、Ishikawa Yuichi、Tadokoro Yuko、Kobayashi Masahiko、Kasahara Atsuko、Jing Yongwei、Shoulkamy Mahmoud I.、Meguro-Horike Makiko、Kojima Kensuke、Hirao Atsushi、et al
    • Journal Title

      Cell Death & Disease

      Volume: 14 Pages: 642

    • DOI

      10.1038/s41419-023-06168-2

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Real-world data of AML in Japan: results of JALSG clinical observational study-11 (JALSG-CS-11)2023

    • Author(s)
      Usuki Kensuke、Ohtake Shigeki、Honda Sumihisa、Kojima Kensuke、Miyazaki Yasushi、et al
    • Journal Title

      International Journal of Hematology

      Volume: 119 Pages: 24~38

    • DOI

      10.1007/s12185-023-03677-w

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Real-world data of MDS and CMML in Japan: results of JALSG clinical observational study-11 (JALSG-CS-11)2023

    • Author(s)
      Usuki Kensuke、Ohtake Shigeki、Honda Sumihisa、Kojima Kensuke、Kiyoi Hitoshi、et al
    • Journal Title

      International Journal of Hematology

      Volume: 119 Pages: 130~145

    • DOI

      10.1007/s12185-023-03686-9

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Cyclin D2-positive mantle cell lymphoma with t(2;12)(p12;p13) arising in immune deficiency/dysregulation2023

    • Author(s)
      Kondo Takumi、Iguchi Mitsuko、Yoshida Shohei、Yoshino Tadashi、Kojima Kensuke
    • Journal Title

      Annals of Hematology

      Volume: 102 Pages: 2639~2640

    • DOI

      10.1007/s00277-023-05330-2

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Unilateral lymphadenitis caused by community-associated methicillin-resistant Staphylococcus aureus ST834 strain2023

    • Author(s)
      Eda Hitomi、Arakawa Yu、Yoshida Takuma、Ogasawara Fumiya、Kojima Kensuke、Nakaminami Hidemasa、Yamagishi Yuka
    • Journal Title

      Journal of Infection and Chemotherapy

      Volume: S1341-321X Pages: 00309-4

    • DOI

      10.1016/j.jiac.2023.12.005

    • Peer Reviewed

URL: 

Published: 2024-12-25  

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