2021 Fiscal Year Research-status Report
脂質代謝の適応獲得による白血病クローン生存機序の解明
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21K08397
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| Research Institution | Kumamoto University |
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Principal Investigator |
森嶋 達也 熊本大学, 国際先端医学研究機構, 特任助教 (40421375)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | 急性骨髄性白血病 / IDH遺伝子変異 / 薬剤耐性 / 脂肪酸代謝 / ドラッグ・リポジショニング / 抗炎症薬 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
Isocitrate dehydrogenase (IDH)遺伝子変異をもつ白血病は変異型IDHにより産生される代謝産物（オンコメタボライト）が腫瘍化に関わっているとされ、オンコメタボライト産生を抑える薬剤が既に臨床応用されているが、不応例や耐性獲得例も報告されている。我々はこれまでの研究によりIDH変異白血病細胞ではオンコメタボライト非依存性の脂肪酸代謝異常による細胞死耐性が認められることを明らかにした。本研究ではこの薬剤耐性メカニズムの全容を明らかにし、脂肪酸代謝を標的とする抗炎症薬の併用によるIDH変異腫瘍細胞根絶の可能性をマウスモデルや臨床サンプルを用いて検証する。
IDH2変異ヒトAML細胞株TF-1の免疫不全マウス(MSTRGマウス)への移植実験を行った。通常の静脈注射による移植では生着が認められなかったため、大腿骨内へ細胞株を直接移植する方法をとることで生着を得た。さらに、大腿骨内移植の技術を応用し、全身麻酔下のマウス大腿骨から骨髄液を吸引することにより、マウスを殺すことなく骨髄内白血病細胞キメリズムの経時的解析を行う実験系を確立した。この実験系を用いて薬剤投与実験を開始したが、移植した細胞の骨髄内分布の偏りのため結果が不安定であることが明らかとなった。そこでさらに、Luciferase遺伝子を導入したIDH2変異TF-1細胞移植マウスを用いて生体内における腫瘍細胞の拡がりをin vivo ライブイメージングを用いて経時的に評価する実験系を確立した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
当初の計画では細胞株を用いたin vivo薬剤治療実験は1年目に終了する計画であったが、使用した細胞株がin vivoにおいて典型的な白血病細胞とは異なる振る舞いを示し、実験系の最適化に当初の想定より多くの時間を要したため。
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| Strategy for Future Research Activity |
昨年度中に確立した腫瘍細胞の拡がりをin vivo ライブイメージングを用いて経時的に評価する実験系を用いて薬剤投与実験を行い、IDH2変異AML細胞株に対する変異型IDH2阻害剤と脂肪酸代謝を標的とする抗炎症薬の併用療法の有効性を検討する。
また、AML患者由来骨髄細胞を用いた薬剤治療実験は従来の骨髄液吸引法により行う予定である。
IDH変異とアラキドン酸代謝を結ぶ分子メカニズムに関しては、TCAサイクルにおいてIDHの下流で産生されるGTPおよびPLCの上流で働くGqタンパクに注目して、阻害剤等を用いた検討を進めていく予定である。
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[Journal Article] Unique molecular and functional features of extramedullary hematopoietic stem and progenitor cell reservoirs in humans.2022
Author(s)
Mende N, Bastos HP, Santoro A, Mahbubani KT, Ciaurro V, Calderbank EF, Quiroga Londono M, Sham K, Mantica G, Morishima T, Mitchell E, Lidonnici MR, Meier-Abt F, Hayler D, Jardine L, Curd A, Haniffa M, Ferrari G, Takizawa H, Wilson NK, Gottgens B, Saeb-Parsy K, Frontini M, Laurenti E.
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Journal Title
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] iPSC modeling of stage-specific leukemogenesis reveals BAALC as a key oncogene in severe congenital neutropenia.2021
Author(s)
Dannenmann B, Klimiankou M, Oswald B, Solovyeva A, Mardan J, Nasri M, Ritter M, Zahabi A, Arreba-Tutusaus P, Mir P, Stein F, Kandabarau S, Lachmann N, Moritz T, Morishima T, Konantz M, Lengerke C, Ripperger T, Steinemann D, Erlacher M, Niemeyer CM, Zeidler C, Welte K, Skokowa J.
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Journal Title
Cell Stem Cell
Volume: 28(5)
Pages: 906-922
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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