脂質代謝の適応獲得による白血病クローン生存機序の解明

2023 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 21K08397
• Research Institution: Kumamoto University
• Principal Investigator: 森嶋 達也 熊本大学, 国際先端医学研究機構, 特任講師 (40421375)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: 急性骨髄性白血病 / IDH遺伝子変異 / 薬剤耐性 / 脂肪酸代謝 / ドラッグ・リポジショニング / 抗炎症薬

Outline of Annual Research Achievements

Isocitrate dehydrogenase (IDH)遺伝子変異をもつ白血病は変異型IDHにより産生される代謝産物（オンコメタボライト）が腫瘍化に関わっているとされている。我々はこれまでの研究によりIDH変異白血病細胞ではオンコメタボライト非依存性の脂肪酸代謝異常による細胞死耐性が認められることを明らかにした。本研究はこの薬剤耐性メカニズムの全容を明らかにし、脂肪酸代謝を標的とする抗炎症薬の併用によるIDH変異腫瘍細胞根絶の可能性をマウスモデルや臨床サンプルを用いて検証することを目的とした。
IDH変異とアラキドン酸代謝を結ぶ分子メカニズムに関しては、IDH2変異白血病細胞ではリン脂質代謝酵素であるホスホリパーゼC (PLC)、特にPLCB1, PLCG1のプロモーター領域のメチル化を介して発現が低下していること、さらにこのメチル化は変異型IDH阻害剤の短期間の投与では元に戻らないことを明らかにした。
脂肪酸代謝を標的とする抗炎症薬の併用によるIDH変異腫瘍細胞根絶の可能性について、IDH2変異ヒトAML細胞株TF-1で得られた結果を一般化するため、急性単球性白血病細胞株THP-1に変異型IDH2を過剰発現させた細胞を用いて実験を行い、TF-1と同様に抗炎症薬併用による抗腫瘍効果を確認した。
マウスモデルに関しては、IDH2変異TF-1細胞の免疫不全マウス(MSTRGマウス)への移植実験を行った。大腿骨内へ細胞株を直接移植し、腫瘍の生着を得たマウスに薬剤を経口投与した。治療終了後にマウスを安楽死させて骨髄を解析する方法を用いて治療効果を判定し、抗炎症薬併用による治療の有効性を確認した。AML患者由来骨髄細胞を用いた薬剤治療実験は複数の患者細胞の移植を試みたがいずれもマウスへの生着を得ることができなかった。
以上の結果を論文にまとめ、Cancer Science誌に掲載された。

Research Products

• [Int'l Joint Research] MDアンダーソン癌センター(米国)
  • Country Name: U.S.A.
  • Counterpart Institution: MDアンダーソン癌センター
• [Journal Article] Phospholipid metabolic adaptation promotes survival of IDH2 mutant acute myeloid leukemia cells (2023)
  • Author(s): Morishima Tatsuya、Takahashi Koichi、Chin Desmond Wai Loon、Wang Yuxin、Tokunaga Kenji、Arima Yuichiro、Matsuoka Masao、Suda Toshio、Takizawa Hitoshi
  • Journal Title: Cancer Science Volume: 115 Pages: 197～210
  • DOI: 10.1111/cas.15994
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Akkermansia muciniphila induces slow extramedullary hematopoiesis via cooperative IL‐1R/TLR signals (2023)
  • Author(s): Wang Yuxin、Morishima Tatsuya、Sezaki Maiko、Sato Ryo、Nakato Gaku、Fukuda Shinji、Kobiyama Kouji、Ishii Ken J、Li Yuhua、Takizawa Hitoshi
  • Journal Title: EMBO reports Volume: 24 Pages: -
  • DOI: 10.15252/embr.202357485
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] GPRC5C drives branched-chain amino acid metabolism in leukemogenesis (2023)
  • Author(s): Zhang YW, ... , Morishima T, ... , Cabezas-Wallscheid N.
  • Journal Title: Blood Advances Volume: 7 Pages: 7525～7538
  • DOI: 10.1182/bloodadvances.2023010460
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Humanized mouse models with endogenously developed human natural killer cells for in vivo immunogenicity testing of HLA class I-edited iPSC-derived cells (2023)
  • Author(s): Flahou Charlotte、Morishima Tatsuya、Higashi Natsumi、Hayashi Yoshikazu、Xu Huaigeng、Wang Bo、Zhang Chaoqi、Ninomiya Atsushi、Qiu Wei-Yin、Yuzuriha Akinori、Suzuki Daisuke、Nakamura Sou、Manz Markus、Kaneko Shin、Hotta Akitsu、Takizawa Hitoshi、Eto Koji、Sugimoto Naoshi
  • Journal Title: Biochemical and Biophysical Research Communications Volume: 662 Pages: 76～83
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2023.04.067
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Presentation] Mitochondrial translation regulates fetal erythropoiesis through regulation of iron homeostasis. (2024)
  • Author(s): Morishima T, Fakruddin M, Masuda T, Wang Y, Schoonenberg VAC, Butter F, Arima Y, Akaike T, Tomizawa K, Wei FY, Suda T, Takizawa H.
  • Organizer: The Keystone Hematopoiesis
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Establishing a novel culture system for lymphoid-biased human HSC induction. (2024)
  • Author(s): Wang Y, Morishima T, Khalilnezhad A, Suda T, Takizawa H.
  • Organizer: The Keystone Hematopoiesis
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] tRNA 修飾による造血制御 (2024)
  • Author(s): 森嶋 達也
  • Organizer: 遺伝研研究会「エピトランスクリプトーム制御の分子機構と生理機能」
  • Invited
• [Presentation] ミトコンドリアtRNA修飾による赤血球分化制御 (2023)
  • Author(s): 森嶋 達也
  • Organizer: 赤血球研究シンポジウム-基礎から応用へ-
  • Invited
• [Presentation] Terminal erythroid differentiation is mediated by mitochondrial translation through regulation of iron homeostasis (2023)
  • Author(s): Tatsuya Morishima, Md. Fakruddin, Takeshi Masuda, Yuxin Wang, Vivien A. C. Schoonenberg, Falk Butter, Yuichiro Arima, Kazuhito Tomizawa, Fan-Yan Wei, Toshio Suda, Hitoshi Takizawa
  • Organizer: 第20回幹細胞シンポジウム
• [Presentation] Erythroid differentiation is mediated by mitochondrial translation and its regulation of iron homeostasis. (2023)
  • Author(s): Morishima T, Fakruddin M, Masuda T, Wang Y, Schoonenberg VAC, Butter F, Arima Y, Tomizawa K, Wei FY, Suda T, Takizawa H.
  • Organizer: Lund Stem Cell Center 20th Anniversary Conference.
  • Int'l Joint Research
• [Remarks]
  • URL: https://ircms.kumamoto-u.ac.jp/publications/2023/10/publicationsphospholipid-metabolic-adaptation-promotes-survival-of-idh2-mutant-acute-myeloid-leukemi.html