Liver organoid-based study of macrophage-induced injury of liver stem cells in GVHD

2023 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 21K08409
• Research Institution: Hokkaido University
• Principal Investigator: 橋本 大吾 北海道大学, 医学研究院, 准教授 (20419576)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: 同種造血細胞移植 / 移植片対宿主病 / GVHD / 組織幹細胞 / オルガノイド / 肝臓オルガノイド / マクロファージ

Outline of Annual Research Achievements

移植片対宿主病 (graft-versus-host disease: GVHD)は、同種造血細胞移植 (allogeneic hematopoietic cell trasplantation: allo-HCT)後に起こる生命を脅かす主要な合併症である。組織幹細胞が皮膚GVHDや腸管GVHDの標的となって、GVHDの難治化につながることが示されているが、肝臓GVHDにおける組織幹細胞の役割は明らかではない。本研究では、allo-HCT後の肝臓GVHD中において、肝臓オルガノイドを生成する能力を持つ細胞を胆管幹細胞(bile duct stem cells: BDSCs)として定量し、GVHDでの役割を検討した。Allo-HCT後早期に胆管上皮細胞 (BECs)の顕著な増殖が観察され、胆管からのオルガノイド形成効率もallo-HCT直後に著しく増加した。その後、胆管からのオルガノイド形成効率は顕著に減少し、BECsの減少や血漿ビリルビン濃度の上昇と関連することが示され、GVHDがBDSCsを標的とし、BECsの回復力を損なうことで肝臓GVHDが重症化することが示唆された。同種レシピエントから肝浸潤単核細胞を採取して肝オルガノイドと共培養すると、肝臓オルガノイドの成長は、TGF-β依存性に減少した。TGF-βシグナルの阻害剤であるSB-431542を、培養に加えることでこうした抑制は解除された。SB-431542を14日目から28日目まで投与することで、GVHDに対してオルガノイド形成BDSCsを保護し、allo-HCT後の胆管機能障害を軽減できた。これは、BDSCsが肝GVHDのための有望な治療標的であることを示唆している。

Research Products

• [Journal Article] Separation of GVL from GVHD -location, location, location (2023)
  • Author(s): Teshima Takanori、Hashimoto Daigo
  • Journal Title: Frontiers in Immunology Volume: 14 Pages: 1296663
  • DOI: 10.3389/fimmu.2023.1296663
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Calcineurin inhibitor inhibits tolerance induction by suppressing terminal exhaustion of donor T cells after allo-HCT (2023)
  • Author(s): Senjo Hajime、Harada Shinpei、Kubota Shimpei I.、Tanaka Yuki、Tateno Takahiro、Zhang Zixuan、Okada Satomi、Chen Xuanzhong、Kikuchi Ryo、Miyashita Naoki、Onozawa Masahiro、Goto Hideki、Endo Tomoyuki、Hasegawa Yuta、Ohigashi Hiroyuki、Ara Takahide、Hasegawa Yoshinori、Murakami Masaaki、Teshima Takanori、Hashimoto Daigo
  • Journal Title: Blood Volume: 142 Pages: 477～492
  • DOI: 10.1182/blood.2023019875
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Presentation] The role of microbiota in immunity and hematopoiesis after HSCT (2023)
  • Author(s): Daigo Hashimoto
  • Organizer: 28th Annual Meeting of Asia-Pacific Blood and Marrow Transplantation Group
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] GVHDの診断と治療 (2023)
  • Author(s): 橋本 大吾
  • Organizer: 第46回日本造血免疫細胞療法学会
  • Invited
• [Presentation] 分子標的薬による移植片対白血病効果の促進 (2023)
  • Author(s): 橋本 大吾
  • Organizer: 第46回日本造血免疫細胞療法学会
  • Invited
• [Presentation] Delayed Initiation of Calcineurin Inhibitor Is Critical for Tolerance Induction By Posttransplant Cyclophosphamide (2023)
  • Author(s): Hajime Senjo, Daigo Hashimoto, Satomi Okada, Shimpei I Kubota, Ayumu Ito, Takashi Tanaka, Yumika Saito, Toru Miyajima, Wenyu Li, Zixuan Zhang, Shinpei Harada, Yuta Hasegawa, Hiroyuki Ohigashi, Takahide Ara, Yoshinori Hasegawa, Yoshihiro Inamoto, Masaaki Murakami, Takahiro Fukuda, Takanori Teshima
  • Organizer: 65th ASH Annual Meeting & Exposition
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Ferroptosis Inhibition Generates TCF-1+ CAR-T Cells with Enhanced Persistence and Cytotoxicity (2023)
  • Author(s): Shinpei Harada1, Daigo Hashimoto, Yumika Saito, Toru Miyajima, Wenyu Li, Hajime Senjo, Zixuan Zhang, Ryo Kikuchi, Masahiro Chiba, Hiroyuki Ohigashi, Takahide Ara, Masao Nakagawa, Takanori Teshima
  • Organizer: 65th ASH Annual Meeting & Exposition
  • Int'l Joint Research
• [Remarks] 北海道大学血液内科 造血幹細胞移植・免疫療法グループ
  • URL: https://www.hokudai-hematology.jp/research/basic/02/
• [Patent(Industrial Property Rights)] フェロトーシス阻害剤を用いたキメラ抗原受容体遺伝子導入T細胞における過酸化脂質の低減方法 (2023)
  • Inventor(s): 豊嶋 崇徳, 橋本 大吾, 原田 晋平
  • Industrial Property Rights Holder: 豊嶋 崇徳, 橋本 大吾, 原田 晋平
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Industrial Property Number: 2023-188044