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2023 Fiscal Year Annual Research Report

RNAヘリケース変異がR-loopの蓄積を招き造血器腫瘍を発症させる機序の解明

Research Project

Project/Area Number 21K08419
Research InstitutionNational Cancer Center Japan

Principal Investigator

松井 啓隆  国立研究開発法人国立がん研究センター, 中央病院, 科長 (60379849)

Project Period (FY) 2021-04-01 – 2024-03-31
Keywords骨髄異形成症候群 / 急性骨髄性白血病 / R-loop / RNAヘリケース
Outline of Annual Research Achievements

遺伝的素因を伴う骨髄性造血器腫瘍(骨髄異形成症候群; MDS、急性骨髄性白血病; AML)では、DDX41遺伝子が最も高頻度に病的バリアントを認める責任遺伝子である。片アレルに生殖細胞系列病的バリアントを有する個体が後に元来正常であった方のアレルに体細胞バリアントを獲得したのち、MDSやAMLを発症する。発症年齢が遅い、予後は必ずしも不良ではない、骨髄や末梢血は細胞減少傾向を示すことが多い、などの特徴を有し、従来知られてきた骨髄造血器腫瘍とは表現型が異なることが判明している。一方で、本遺伝子の病的変異が造血器腫瘍を発症させる機序は、必ずしもまだ充分に理解されていない。
本研究では、DDX41がRNAヘリケースでありスプライシングC複合体(5’スプライスサイトが切断されスプライシングが活性化された段階)でスプライシング複合体に取り込まれることに注目し、DDX41異常に伴うRNAスプライシングの障害がMDS, AMLの発症に関与するという作業仮説に基づく実験を行った。
CLIP-seqの結果から、DDX41がコーディングRNAの5’SSに主に結合し、実際にC複合体を構成することを明らかにした。一方で、DDX41の機能障害が起きても、スプライシングの部位決定には大きな影響を伴わないことを示した。DDX41が機能しないとRNAスプライシングの効率が低下し、R-loop構造が生じやすい状況となる。また、RNAスプライシングに連動した転写伸長が障害されるため、転写伸長と複製機構がコンフリクトしDNA複製障害が起こるが、その複製障害はあくまで軽微であるため、DNA複製が完全でないままに細胞分裂に入ることを許容してしまう。その結果、細胞分裂を経ると強いDNA損傷が生じ、造血細胞のゲノム不安定性や増殖障害につながることを明らかにした。研究成果はLeukemia誌(2022)ほかに発表した。

  • Research Products

    (13 results)

All 2024 2023

All Journal Article (7 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 7 results,  Open Access: 5 results) Presentation (6 results) (of which Invited: 6 results)

  • [Journal Article] Evaluation of the pathogenic potential of germline DDX41 variants in hematopoietic neoplasms using the ACMG/AMP guidelines2024

    • Author(s)
      Matsui Hirotaka、Hirata Makoto
    • Journal Title

      International Journal of Hematology

      Volume: 119 Pages: 552~563

    • DOI

      10.1007/s12185-024-03728-w

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Germline Variants and Characteristic Features of Hereditary Hematological Malignancy Syndrome2024

    • Author(s)
      Arai Hironori、Matsui Hirotaka、Chi SungGi、Utsu Yoshikazu、Masuda Shinichi、Aotsuka Nobuyuki、Minami Yosuke
    • Journal Title

      International Journal of Molecular Sciences

      Volume: 25 Pages: 652~652

    • DOI

      10.3390/ijms25010652

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] R-loops in normal and malignant hematopoiesis2023

    • Author(s)
      Hirayama Mayumi、Shinriki Satoru、Matsui Hirotaka
    • Journal Title

      Frontiers in Hematology

      Volume: 2 Pages: 1297657

    • DOI

      10.3389/frhem.2023.1297657

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Myeloid/natural killer (NK) cell precursor acute leukemia as a distinct leukemia type2023

    • Author(s)
      Nishimura Akira、Matsui Hirotaka、Takagi Masatoshi et al.
    • Journal Title

      Science Advances

      Volume: 9 Pages: eadj4407

    • DOI

      10.1126/sciadv.adj4407

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Biallelic disruption of DDX41 activity is associated with distinct genomic and immunophenotypic hallmarks in acute leukemia2023

    • Author(s)
      Tierens Anne、Kagotho Elizabeth、Shinriki Satoru、Seto Andrew、Smith Adam C.、Care Melanie、Maze Dawn、Sibai Hassan、Yee Karen W.、Schuh Andre C.、Kim Dennis Dong Hwan、Gupta Vikas、Minden Mark D.、Matsui Hirotaka、Capo-Chichi Jos?-Mario
    • Journal Title

      Frontiers in Oncology

      Volume: 13 Pages: 1153082

    • DOI

      10.3389/fonc.2023.1153082

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Exposure to microbial products followed by loss of Tet2 promotes myelodysplastic syndrome via remodeling HSCs2023

    • Author(s)
      Yokomizo-Nakano Takako、Hamashima Ai、Kubota Sho、Bai Jie、Sorin Supannika、Sun Yuqi、Kikuchi Kenta、Iimori Mihoko、Morii Mariko、Kanai Akinori、Iwama Atsushi、Huang Gang、Kurotaki Daisuke、Takizawa Hitoshi、Matsui Hirotaka、Sashida Goro
    • Journal Title

      Journal of Experimental Medicine

      Volume: 220 Pages: e20220962

    • DOI

      10.1084/jem.20220962

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Ribosome profiling analysis reveals the roles of DDX41 in translational regulation2023

    • Author(s)
      Tungalag Saruul、Shinriki Satoru、Hirayama Mayumi、Nagamachi Akiko、Kanai Akinori、Inaba Toshiya、Matsui Hirotaka
    • Journal Title

      International Journal of Hematology

      Volume: 117 Pages: 876~888

    • DOI

      10.1007/s12185-023-03558-2

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] がん遺伝子パネル検査のこれまでとこれから2023

    • Author(s)
      松井啓隆
    • Organizer
      第57回 日臨技九州支部医学検査学会
    • Invited
  • [Presentation] 造血器腫瘍に対するゲノム医療:バリアントの評価と治療開発2023

    • Author(s)
      松井啓隆
    • Organizer
      第1回 東京理科大学 血液がん・免疫・数理融合研究シンポジウム
    • Invited
  • [Presentation] がん遺伝子パネル検査の実施状況と課題・展望2023

    • Author(s)
      松井啓隆
    • Organizer
      第70回 日本臨床検査医学会学術集会
    • Invited
  • [Presentation] 骨髄性造血器腫瘍におけるDDX41バリアントの意義2023

    • Author(s)
      松井啓隆
    • Organizer
      第70回 日本臨床検査医学会学術集会
    • Invited
  • [Presentation] DDX41 coordinates transcriptional elongation and RNA splicing2023

    • Author(s)
      松井啓隆
    • Organizer
      Tsuruoka Conference 2023
    • Invited
  • [Presentation] 造血器腫瘍を対象とする遺伝子パネル検査2023

    • Author(s)
      松井啓隆
    • Organizer
      第24回日本検査血液学会学術集会
    • Invited

URL: 

Published: 2024-12-25  

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