2023 Fiscal Year Annual Research Report
間質性肺炎に対する新規マクロファージ抑制タンパク質の抗炎症・線維化作用の検討
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21K08450
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| Research Institution | Osaka Medical and Pharmaceutical University |
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Principal Investigator |
武内 徹 大阪医科薬科大学, 医学部, 教授 (10330078)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
鈴鹿 隆保 大阪医科薬科大学, 医学部, 助教 (50748225)
池本 正生 長浜バイオ大学, バイオサイエンス学部, 客員教授 (80144385)
小谷 卓矢 大阪医科薬科大学, 医学部, 特別職務担当教員(講師) (80411362)
岡田 光貴 京都橘大学, 健康科学部, 専任講師 (80747569)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | 間質性肺疾患 / 膠原病 / S100タンパク質 / マクロファージ |
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| Outline of Annual Research Achievements |
膠原病に伴う間質性肺炎（IP）の発症や病態形成にはマクロファージの活性化が関与している。申請者らはマクロファージ活性化蛋白であるS100タンパク質A8/A9を標的とするリコンビナントタンパク質（MIKO-1）を開発し、ブレオマイシン誘導性IPモデルマウスおよびヒトマクロファージ細胞株でのMIKO-1の治療効果を明らかにした。
ブレオマイシン誘導性IPモデルにおいて、非投与群と比較してMIKO-1投与群では肺の線維化を1/3まで抑制し、コラーゲン量を反映する肺組織のヒドロキシプロリン量をIPを誘導しない健常群と同レベルまで低下させた。肺組織を用いた定量PCR法でIL-6、IL-1β、TNFα、F4/80のmRNA発現が健常群と比較して非投与群では有意に増加し、MIKO-1投与群では健常群と同レベルまで低下した。また、線維化因子であるTIMP-1のmRNA発現も健常群と比較して非投与群では有意に増加し、MIKO-1投与群では健常群と同レベルまで低下した。MMP-9は非投与群では低下したが、MIKO-1投与群は健常群と同程度であった。
マウス腹腔マクロファージを用いたin vitroの実験においてコントロールに比べてMIKO-I投与によりマクロファージのCD64発現が増強し、CD163発現が抑制された。また、培養上清中のIL-10およびIL-12濃度が増加した。腹腔マクロファージのmRNA発現についてもCD64、IL-10およびIL-12が増加した。ヒト由来マクロファージ細胞株THP-1を用いても同様の効果が示された。MIKO-Iはマクロファージ表面分子Xに対する抗体で細胞内への取り込みが阻害されたが、TLR-4やRAGEに対する抗体を用いても阻害できなかった。また、炎症物質であるYがあるとMIKO-I単独よりも強く細胞内に取り込まれ核に移行し、効果が増強された。
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