The novel anti-inflammatory drug development complementing with glucocorticoid

2021 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 21K08472
• Research Institution: Tokyo Medical and Dental University
• Principal Investigator: 細矢 匡 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 講師 (60737104)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: NF-κB阻害薬

Outline of Annual Research Achievements

本研究では申請者が先行研究で実施したスクリーニングにて見出した、NF-κBを抑制するリード化合物群をもとに、炎症性疾患の動物モデルを用い、発症予防の検討を行うとともに、リード化合物からの新規化合物の合成、ターゲット分子の同定、作用メカニズム解明を目指す。
2021年度は3種類のリード化合物の機能評価を行った。具体的にはLPS依存性TNF産生やコラーゲン誘導関節炎を指標として、動物モデルにおけるリード化合物投与による抗炎症作用を検討した。3種類のうち2種類でTNF産生の抑制作用が観察され、3種類すべてで関節炎の発症抑制効果を観察できた。また並行して、リード化合物を用いて滑膜線維芽細胞やマクロファージ細胞における NF-κBの抑制作用メカニズムの解析をImmunoblotでNF-κB pathwayに関連する分子を評価することで進めている。
また、東京医科歯科大学生体材料工学研究所の二つの研究室と共同研究を進めており、動物モデルで有効性が確認できた2種類のリード化合物から複数の誘導体を合成し、培養滑膜線維芽細胞株を用いてサイトカイン・ケモカイン産生抑制能を検討している。これまでのところ新たに誘導された誘導体のサイトカイン抑制能はリード化合物に劣るが、さらにStructure activity relationship(SAR)解析をすすめ、新たな有望な誘導体の合成につなげる。さらに、リード化合物に光反応性官能基を導入した誘導体を得たため、光反応により標的蛋白質と不可逆的な共有結合でクロスリンクさせる標的光親和性標識法を用いて標的分子の同定を試みる。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

特記すべきことなし

Strategy for Future Research Activity

2021年度はおおむね当初の計画通りに進捗したが、今後もCOVID-19の蔓延によって、研究の実施が困難になる可能性が予測されるため、長期間の準備期間を要する動物実験の実施時期については慎重に決定する必要がある。

Causes of Carryover

必要な物品を購入した残りであり、引き続き次年度に引き継いで使用する