2023 Fiscal Year Annual Research Report
肝インスリン‐脳レプチン作用間の新規臓器連関での分子機序と生理的/病的意義の解明
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21K08522
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
高橋 圭 東北大学, 医学系研究科, 助教 (00644808)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | インスリン作用 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
肝臓選択的・誘導性にインスリン受容体（IR）を欠損するマウス（iLIRKOマウス）を作成したところ、摂食量増加、BAT熱産生低下と個体のエネルギー消費低下が生じ、体重は増加した。BAT交感神経活性も低下しており、肝インスリン作用低下に端を発する肝－脳－交感神経遠心路―BAT連関が明らかとなった。そこでiLIRKOマウスの肝臓を網羅的遺伝子解析し、レプチンの可溶性受容体（sLepR）に着目した。レプチンは脳を作用標的とするアディポカインで、食欲抑制やBAT熱産生亢進作用がある。他方、sLepRは肝細胞に発現するレプチン受容体が血中へと放出されたもので、血中でレプチンと結合することによりレプチンが脳に作用するのを阻害する。調べたところiLIRKOマウスではsLepRが著増しており、iLIRKOマウスでsLepRを欠損させるとBAT熱産生をはじめレプチンの諸作用が回復した。以上から、肝インスリン作用低下に起因するBAT熱産生低下は、肝－sLepR－脳－交感神経遠心路―BAT連関で誘導されるレプチン作用低下によることが示された。興味深いことに、ヒトサンプルにおいても肝インスリン作用低下を反映する所見とsLepRとに相関がみられ、本機構はヒトにおいても機能することが示唆された。
食物不足の状況ではインスリン分泌が低下し肝インスリン作用も低下することに着目し、野生型マウスの給餌を制限したところ、sLepRが上昇した。そこで、肝からsLepRが放出されないよう遺伝子改変したマウスを作成したところ、このマウスでは給餌制限中のBAT熱産生やエネルギー消費などが増大し、寿命は短縮した。以上から、肝は食物不足の状況を肝インスリン作用低下を介して覚知し、その代謝情報をsLepRへと変換することでレプチン作用を抑制し、エネルギー消費を抑えて生存を後押しすることが明らかとなった。
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[Journal Article] Optogenetic stimulation of vagal nerves for enhanced glucose-stimulated insulin secretion and β cell proliferation2023
Author(s)
Kawana Y, Imai J, Morizawa YM, Ikoma Y, Kohata M, Komamura H, Sato T, Izumi T, Yamamoto J, Endo A, Sugawara H, Kubo H, Hosaka S, Munakata Y, Asai Y, Kodama S, Takahashi K, Kaneko K, Sawada S, Yamada T, Ito A, Niizuma K, Tominaga T, Yamanaka A, Matsui K, Katagiri H
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Journal Title
Nature Biomedical Engineering
Volume: -
Pages: -
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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