2023 Fiscal Year Annual Research Report
Role of FDXR in Iron Metabolism and Glucose Metabolism in Liver
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21K08524
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| Research Institution | Chiba University |
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Principal Investigator |
佐久間 一基 千葉大学, 大学院医学研究院, 特任准教授 (70791721)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
田中 知明 千葉大学, 大学院医学研究院, 教授 (50447299)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | 非アルコール性脂肪性肝疾患 / 鉄 / OXPHOS |
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| Outline of Annual Research Achievements |
肝臓は生体内で最も多くの貯蔵鉄を有し、非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD/NASH）において肝鉄過剰蓄積が高頻度にみられる。過去のRNA-seqのデータベースにおいて、ミトコンドリアでのヘム・鉄硫黄クラスター合成に作用するferredoxin reductase (FDXR)がヒトNASH組織やNASHモデルマウスの肝臓で発現上昇を認めることから、本研究ではFDXRに着目して鉄代謝調節の変容が引き起こすNAFLD/NASHへの影響とそのメカニズムを明らかにすることを目的とした。
GalNAC修飾したアンチセンスオリゴヌクレオチドによる肝臓特異的FDXRノックダウンマウスの肝臓では、コントロールマウスと比べて鉄蓄積を認める一方で、ヘム量の低下を認めた。ミトトコンドリアOXPHOSの蛋白発現において、コンプレックスⅠ（NDUFB8）とコンプレックスⅡ（SDHB）の発現低下を認め、生体の肝臓においてFDXRノックダウンがミトコンドリア機能酸素消費を低下させることが示唆された。
次に、NASH病態モデルであるコリン欠乏高脂肪食を肝臓特異的FDXRノックダウンマウスとコントロールマウスにそれぞれ負荷すると、コントロールマウスと比べて肝臓特異的FDXRノックダウンマウスでは、肝臓脂肪の蓄積、酸化ストレス（TBARS）の亢進を認めた。肝臓組織を用いたプロテオーム解析で、肝臓特異的FDXRノックダウンマウスでは、コントロールマウスと比べて、鉄代謝調節分子IRP2の発現上昇、細胞内鉄取り込みトランスポーター（TFRC）の発現上昇、細胞内鉄排出トランスポーター（FPN）の発現低下を認めた。これらの発現プロファイルは、FDXRノックダウンマウスの肝臓において鉄蓄積に作用する知見である。
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