2021 Fiscal Year Research-status Report
抗糖尿病効果を発揮する熱ストレス応答経路の多臓器間クロストーク解明
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21K08533
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| Research Institution | Kumamoto University |
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Principal Investigator |
近藤 龍也 熊本大学, 病院, 講師 (70398204)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
荒木 栄一 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 教授 (10253733)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | 糖尿病 / 細胞内ストレス / 熱ストレス応答経路 / 慢性炎症 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
1)HSP72全身型ノックアウトマウス (HSP72KO)の表現型を解析する。HSP72KOに高脂肪食負荷を10週間施行した後、体組成・代謝・炎症状態および組織学的検討を行った。HSP72KOは、対照マウスに比べて体重は不変であるが、空腹時高血糖、耐糖能悪化、インスリン抵抗性増強、内臓脂肪肥大、肝脂肪化を呈した。糖新生酵素 (PEPCK, G6Pase)の遺伝子発現は亢進し、脂肪合成酵素(SREBP-1c, FAS)の発現亢進も認めた。血中のサイトカインレベルは、adiponectin低下, IL-6上昇, TNF-α上昇, IL-1β上昇を示した。インスリン感受性組織におけるインスリンシグナルは減弱し、ストレス関連分子（JNK, NF-κB, IL-6, PERK, eIF2α, IRE1α, NOX, mtROS）の発現は亢進した。膵においては免疫組織学的検討によりインスリン発現低下、PDX-1発現低下を認め、膵島周囲にマクロファージの組織浸潤促進が確認された。
2)HSP72KOの脂肪組織・膵β細胞・マクロファージの各々に特異的にHSP72を発現回復できるシステムを構築する。臓器特異的にtransactivator (TA)を発現するconstructを作成する。i)脂肪組織特異的プロモーター（adiponectin promoter）、ii) 膵β細胞特異的プロモーター（RIP: rat insulin promoter）、iii)マクロファージ特異的プロモーター（SR-A: scavenger receptor-A promoter）を各々クローニングし、recombinant trans-activator (TA)-poly Aを含むtransgeneの上流に組み込んだ。各々のベクターを共発現するマウスラインを構築し、HSP72KOと交配している。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
令和3年度： HSP72KOの表現型を解析と臓器特異的HSP72発現回復システムの構築、の予定通り進捗している。
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| Strategy for Future Research Activity |
各々のHSP72発現回復マウスの代謝状態・体組成・慢性炎症などを1)の研究と同様の内容で検討し、特定の臓器におけるHSP72の役割を解明する。HSP72発現回復を行った以外の臓器での遺伝子発現変化、蛋白発現変化および血中サイトカイン（アディポカイン、ヘパトカイン、マイオカインなど）を検討するとともに、細胞内においてHSP72が調節あるいは結合して作用を修飾する分子を同定し、臓器間および分子間相互作用を解明する。令和3年度： HSP72KOの表現型を解析と臓器特異的HSP72発現回復システムの構築。令和4年度：臓器特異的HSP72発現回復システムを用いた糖尿病モデルマウスの糖代謝関連表現型解析。令和5年度：臓器特異的HSP72発現回復システムを用いた臓器特異的HSP72の機能解析および臓器間・分子間相互作用の解明、候補パートナー特異的探索と網羅的プロテオミクス解析を施行
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| Causes of Carryover |
トランスジェニックマウス作成費用に若干の差額があり、未使用額が生じた。次年度使用します。
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Research Products
(37 results)
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[Presentation] Dulaglutide, one of GLP-1 receptor agonists suppresses atherosclerotic lesion formation through the regulation of MCP-1 in vascular endothelial cells.2021
Author(s)
Yagi Y, Matsumura T, Nishida S, Senokuchi T, Ishii N, Maeda S, Nishida S, Takeshita M, Yoshinaga T, Araki E.
Organizer
The 19th International Symposium on Atherosclerosis
Int'l Joint Research
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[Presentation] Impacts of Local Macrophage Proliferation on Atherosclerotic Plaque Progression and Insulin Resistance in Obesity-associated Adipose Tissue.2021
Author(s)
Shi Y, Senokuchi T, Yamada S, Morita Y, Wada T, Furusho T, Kazihara N, Fukuda K, Ishii N, Matsumura T, Araki E.
Organizer
The 19th International Symposium on Atherosclerosis
Int'l Joint Research
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[Book] 医学の歩み2021
Author(s)
阪口雅司, 大久保侑馬, 岡川章太, 荒木栄一
Total Pages
1018
Publisher
医歯薬出版
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