2022 Fiscal Year Research-status Report
劇症１型糖尿病の総合解析 免疫チェックポイント阻害薬関連発症例に着目した検討
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21K08538
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| Research Institution | Osaka Medical and Pharmaceutical University |
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Principal Investigator |
今川 彰久 大阪医科薬科大学, 医学部, 教授 (80373108)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | １型糖尿病 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
１）劇症１型糖尿病患者およびモデルマウスの膵組織における鍵分子の発現：抗PD－１抗体薬投与後に１型糖尿病を発症した症例の剖検膵を用い、免疫組織化学的検討を行なっている。
２）劇症１型糖尿病患者におけるCD300eの解析：劇症1型糖尿病、自己免疫性1型糖尿病、2型糖尿病、健常者の末梢血中から単離した樹状細胞と単球（一部）におけるCD300eの発現をフローサイトメトリーで測定した。その結果、自己免疫性1型糖尿病のみ、その単球における CD300e陽性細胞の割合が高かった (p <0.05)。また、CD300e陽性細胞の割合は、女性が高く、推定糸球体濾過率および年齢と負の相関を認めた(p <0.05)。糖尿病亜型間で、CD300のリガンドであるスフィンゴミエリンによる刺激後に測定した単球のTNF-α産生に差を認めなかった。以上より、CD300eの生理学的特徴に関する情報の一部と、自己免疫性1型糖尿病の病因におけるCD300eの役割の一部が明らかになった。
３）高齢者劇症１型糖尿病の臨床的特徴の検討と治療への提案：高齢者1型糖尿病における、血糖コントロールと認知機能の関係を明らかにする目的で、65歳以上の高齢者1型糖尿病(年齢74.9±6.7歳、HbA1c7.9 ± 0.9%)において、臨床指標を検討した。重症低血糖エピソードの数は過去 5 年間で0.6 ± 1.2であった。長谷川式認知症尺度、ミニメンタルステート検査、認知症評価シート21の臨床データと認知症スコアを分析した。その結果、HbA1cと前２者は有意な相関を認めた。重症低血糖エピソードの数と、３者との間に有意な相関を認めた。重症低血糖を経験したグループでは、年齢調整後も３者は有意差を認めた。以上より、1型糖尿病の高齢者では、高 HbA1cと、重症低血糖エピソードの病歴が、認知機能の低下に関連していることが示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
１）については、症例の集積のため、研究協力者を介して他の研究グループと共同し、検討を進めている。抗PD－１抗体薬投与後に１型糖尿病を発症した症例および対照の剖検膵を用い、膵における鍵分子の発現などを免疫組織化学的に検討している。
２）については、フローサイトメトリーを用いた検討および刺激培養試験での検討は、予定どおり進捗し、CD300eの生理学的特徴に関する情報と、自己免疫性１型糖尿病の病因における CD300eの役割の一部が明らかになった。また、これらの結果が論文に掲載された。
３）については、劇症１型糖尿病を含む高齢者1型糖尿病における検討が予定どおり進捗し、1 型糖尿病の高齢者では、認知機能テストからの過去 5 年間の高 HbA1c と、疾患診断時からの重症低血糖エピソードの病歴が、認知機能の低下に関連していることが示唆されるという結論が得られ、またその結果は論文に掲載された。
以上のように研究はおおむね順調に進展している。
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| Strategy for Future Research Activity |
１）劇症１型糖尿病患者およびモデルマウスの膵組織における鍵分子の発現：患者膵で得られた知見より、EMC(encephalomyocarditis) virus 感染劇症１型糖尿病モデルマウス膵における鍵分子候補の発現を免疫組織化学などにより検討する計画である。これらの検討で鍵分子が明らかにならない場合は、さらに候補分子を増やして検討を進める。具体的にはCTLA-4, CD28, CD80/86, CD11b, CD11c, CD163, CD300e, HLA class I, HLA class II, CSAD, ITGB7などの分子である。
２）劇症１型糖尿病患者におけるCD300eの解析：フローサイトメトリーを用いた検討および刺激培養試験での検討においては、新たに集積した検体を用いたさらに多数例での検討を進める。患者血中CD300e抗体の測定はCOVID-19などの影響を受けていることから異なった結果が得られる可能性があり、今後重点的に症例の集積に努める。また、解析の一環として、新たにβ細胞障害との関連が報告されている血中プロホルモンなどの測定もおこなう。
３）高齢者劇症１型糖尿病の臨床的特徴の検討と治療への提案：高齢者劇症１型糖尿病の臨床的特徴の検討を出版することができた。今回の結果をふまえ、また同様の論文を参考にし、場合によってはメタアナリシスなどを実施する。これらのことから、高齢１型糖尿病における最適の治療目標を提案し、それを達成するための治療方法を提案するとともに、さらにその検証を行っていく。
これらの方策は研究代表者のもと、研究協力者、大学院生を組織して推進していく。
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| Causes of Carryover |
当初の計画の手順を一部修正し、今年度は劇症１型糖尿病患者におけるCD300eの解析および高齢者劇症１型糖尿病の臨床的特徴の検討と治療への提案についての検討を重点的に進めたため、次年度使用額が生じた。今後は「８.今後の研究の推進方策」に示した計画にしたがって使用する。
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