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2023 Fiscal Year Annual Research Report

Analysis of molecular mechanisms of metabolic disorders caused by de-coupling Glucose/Fructose metabolism.

Research Project

Project/Area Number 21K08542
Research InstitutionNational Center for Global Health and Medicine

Principal Investigator

満島 勝  国立研究開発法人国立国際医療研究センター, その他部局等, 分子代謝制御研究部上級研究員 (40621107)

Project Period (FY) 2021-04-01 – 2024-03-31
Keywordsフルクトース代謝 / AldolaseB / グルコース代謝 / HFI / メタボリックシンドローム
Outline of Annual Research Achievements

1.Aldolase B(AldoB)ノックアウト(KO)マウスの解析
我々が作製した全身性のAldoB KOマウスはフルクトースの腹腔内投与により、急性の低血糖を呈し、HFIモデルマウスと確認できた。アデノウイルスにより野生型、酵素活性欠失型AldoBを肝臓に発現させたところ、低血糖の抑制にはAldoBの酵素活性が必要であったことから、AldoBの基質フルクトース1リン酸(F1P)の代謝不全が本病態の原因と考えられた。メタボローム解析より、AldoB KOマウスの肝臓ではF1Pの劇的な増加と多くの中間代謝産物の変化が確認できた。AldoB KOマウスの代謝表現型解析から、AldoB KOマウスでは耐糖能、インスリン感受性の改善がみられた。また、AldoB KOマウスでは糖新生基質負荷時に血糖の上昇が抑制された。これらは、①AldoBが糖新生の重要な酵素である、②インスリン感受性の改善により糖新生が抑制された、二つの可能性を示唆している。また、AldoB KOマウスの肝臓では摂食時に発現がみられる遺伝子が絶食時においても発現が維持されていた。
2.初代培養肝細胞を用いたHFIの解析
我々はAldo B KOマウスの肝臓から初代培養肝細胞の採取方法を確立した。そこで、野生型、AldoB KO初代培養肝細胞にフルクトース刺激をしたところ、AldoB KO特異的に細胞内ATPの減少とAMPKの活性化がみられた。AMPKの阻害剤を用いて糖新生への効果を検討したところ、AMPK阻害ではフルクトース依存的な糖新生の阻害は抑制されなかった。一方、F1Pの標的分子の検討を行い、Aldolase AおよびFBPase1の活性がF-1Pにより阻害されたことから、AldoB欠損におけるフルクトース負荷時の低血糖の一つの原因としてF1Pによる糖新生の阻害にあると考えられた。

  • Research Products

    (4 results)

All 2024 2023

All Journal Article (1 results) (of which Peer Reviewed: 1 results,  Open Access: 1 results) Presentation (3 results)

  • [Journal Article] Hepatic FASN deficiency differentially affects nonalcoholic fatty liver disease and diabetes in mouse obesity models2023

    • Author(s)
      Matsukawa T, Yagi T, Uchida T, Sakai M, Mitsushima M, et al, Matsumoto M
    • Journal Title

      JCI Insight.

      Volume: 8(17) Pages: e161282

    • DOI

      10.1172/jci.insight.161282.

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] Dyrk1Aを介した肝糖新生制御機構の解明2024

    • Author(s)
      〇満島勝、長沼孝雄、松川隼也、松本道宏
    • Organizer
      第37回日本糖尿病・肥満動物学会年次学術集会
  • [Presentation] 肝がん発症におけるグルカゴン応答性メチル化酵素SETXの役割の解析2023

    • Author(s)
      〇満島勝、松川隼也、長沼孝雄、松本道宏
    • Organizer
      第58回臨床分子医学会学術集会
  • [Presentation] 肝がん発症におけるグルカゴン応答性メチル化酵素SETXの役割の解析2023

    • Author(s)
      〇満島勝、松川隼也、長沼孝雄、松本道宏
    • Organizer
      第66回日本糖尿病学会年次学術集会

URL: 

Published: 2024-12-25  

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