Analysis of molecular mechanisms of metabolic disorders caused by de-coupling Glucose/Fructose metabolism.

2023 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 21K08542
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 54040:Metabolism and endocrinology-related
• Research Institution: National Center for Global Health and Medicine
• Principal Investigator: Mitsushima Masaru 国立研究開発法人国立国際医療研究センター, その他部局等, 分子代謝制御研究部上級研究員 (40621107)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: フルクトース代謝 / AldolaseB / グルコース代謝 / HFI / メタボリックシンドローム

Outline of Final Research Achievements

The systemic AldoBKO mice, which we generated, showed severe hypoglycemia when administered fructose intraperitoneally, which confirmed to be HFI model mice. This effect requires enzymatic activity of AldoB, and metabolomics analysis confirmed a dramatic increase in F1P and changes in various intermediate metabolites in the liver of KO mice. AldoBKO mice showed improved glucose tolerance and insulin sensitivity, and suppressed gluconeogenesis. In primary cultured AldoBKO hepatocytes, the addition of fructose reduced intracellular ATP and activated AMPK, however AMPK inhibition did not restore gluconeogenesis. We revealed that F1P, accumulated in the hepatocytes of KO mice, binds to AldoA and FBPase1 and inhibits their activity.

Free Research Field

分子細胞生物学、分子糖尿病学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

本研究において希少遺伝子疾患であるフルクトース不耐症の解析マウスモデルを確立し、その分子機構がアルドラーゼの酵素活性に依存していること、更にはその際肝細胞内で蓄積するフルクトース1リン酸が本疾患の原因であり、細胞内においてATPの枯渇をもたらすとともに、重要な解糖系、糖新生系酵素であるAldolaseA、FBPaseと結合しその活性を阻害することを明らかにした。AldolaseBは肥満と共に発現が亢進する一方、発現低下がHCCの促進につながることなどが報告されており、それらの疾患の研究においても有益な知見を与える。