2021 Fiscal Year Research-status Report
新規甲状腺抗原エピトープ提示機構の解明とがん免疫療法への応用
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21K08544
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| Research Institution | Japanese Red Cross Wakayama Medical Center |
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Principal Investigator |
稲葉 秀文 日本赤十字社和歌山医療センター(臨床研究センター), 糖尿病・内分泌内科部, 副部長 (70447770)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
松岡 孝昭 和歌山県立医科大学, 医学部, 教授 (10379258)
井上 元 日本赤十字社和歌山医療センター(臨床研究センター), 糖尿病・内分泌内科部, 部長 (20260606)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | 甲状腺 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究に先立ち、我々は免疫チェックポイント阻害剤（ICI）による甲状腺障害に関する疾患感受性HLAを明らかにした。それに基づき、永続性甲状腺障害、および一時的甲状腺障害に分類し、臨床経過や好発HLAの違いを検討し、その研究成果を2021年度内分泌学会にて発表した。また、ICIによって甲状腺障害を発症する患者において、しばしば下垂体障害、膵臓障害、副腎皮質機能障害を発症することが判明した。膵臓障害としては、１型糖尿病の発症を認めた。以上より、ICIによる内分泌臓器障害における共通抗原の可能性が示唆された。このことから、本研究がさらに発展し、新たな内分泌免疫ネットワークにおける甲状腺抗原に加えて、他の内分泌臓器障害の原因となる抗原を視野に入れたメカニズムを明らかにすることが可能であると考えられた。
以上の研究と当時進行によって、以下２つの研究を遂行した。
（１）コンピューターアルゴリズムを用いた甲状腺・内分泌エピトープ予測：In silico Immunoinformatic（SYFPEITHI及び我々のEpiMatrixプログラム）(J Clin Endocrinol Metab 2010、Thyroid 2009、Endocrinology 2013)を用いHLA-class I, II分子に対して甲状腺・内分泌エピトープを抽出した。
（２）In vitro 結合アッセイによって、甲状腺・内分泌エピトープを一部同定できた。今回の方法においては、我々の確立したEuropium（原子番号63）を用いたアッセイ系(J Clin Endocrinol Metab 2006)の他にも、いくつかの方法を試して再現性の高いものを用いた。その他、甲状腺抗原アッセイ方法や、その培地濃度を再考し、蛍光抗体法を中心にとして研究システムを最適化した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
臨床研究部分は、高度型がん拠点病院である和歌山日赤及び和歌山県立医大において倫理委員会の承認を受け、研究分担者および研究協力者と協力し、研究が順調に遂行されている。臨床検体に関しては、検体情報を匿名化し、疾患群とコントロール群に分け、系統的にリスト化して整理を進めている。
基礎研究部分は、和歌山県立医大において実施され、研究分担者および研究協力者は本研究課題遂行に必要な手技や評価方法を熟知しており、最先端機器を用い十分に研究が推進されている。基礎的研究においては、部分的ではあるが、既知の陽性コントロール物質を用いたT細胞およびB細胞誘導が適切に行われ、有望な結果が得られつつある。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後は、基礎的および臨床的研究に関して、代謝内分泌学の基礎研究者、免疫学を専門とする研究者や、HLAに関する研究者の協力を得たため、共同研究を行う予定である。また、必要時に協力企業のサポートを得つつ、研究対象症例数を増やすことを検討する。
今後の研究は、In vivo / Ex vivoの甲状腺エピトープ同定と、疾患感受性HLAトランスジェニックマウスの作成を試みるとともに、臨床患者におけるICIによる甲状腺障害や内分泌障害の宿主素因の検討を予定している。最近の研究においては、ICIによる内分泌臓器障害と、抗腫瘍効果が相関していることが明らかになっているため、以上の結果に基づき、ICI治療における新規バイオマーカーとして活用することを研究目標とする。
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