2021 Fiscal Year Research-status Report
血管リモデリングが誘導する脂肪幹細胞制御因子の同定による新規肥満病態改善法の創出
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21K08549
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| Research Institution | University of Toyama |
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Principal Investigator |
和田 努 富山大学, 学術研究部薬学・和漢系, 講師 (00419334)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
笹岡 利安 富山大学, 学術研究部薬学・和漢系, 教授 (00272906)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | 脂肪幹細胞 / 肥満 / 脂肪組織血管 / ペリサイト / 分化 / 増殖 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
肥満病態では脂肪幹細胞（APC)の増殖および脂肪細胞への分化の促進が想定されるが、その制御は不明である。ヒトのAPCは肥満に伴い思春期頃までは増加するが、その後は体重増減に関わらず一定と考えられている。マウスにおいても内臓脂肪組織に限り、過剰な栄養摂取に反応して1週間程度の短期間だけ増殖するが、以降は増加せず、その後も栄養の過剰摂取を継続するとこれらの脂肪幹細胞は脂肪細胞へと分化することが示されている。
そこで、マウスに高脂肪食負荷を行い経時的に解剖を行い、実際にマウスの内臓脂肪組織におけるLineage-Sca1+Pdgfra+APCの数を解析した。その結果、これまでの報告と異なり、高脂肪食負荷4週以前のAPC数に大きな変化を示さないものの、高脂肪食負荷8週以降のマウスの内臓脂肪組織ではAPC数が増加することを新たに見出した。よって、従来示されてきた過剰の栄養摂取に伴う脂肪幹細胞の制御以外に、脂肪幹細胞が動員される新機構の存在が示唆された。
我々は、肥満に伴い内臓脂肪組織に浸潤する炎症性マクロファージがPDGF-Bを産生し、これらが血管内皮に接着するペリサイトを脂肪血管から脱離させることで、脂肪組織の血管新生が促進することを明らかにしてきた。高脂肪食負荷8週は、ちょうど脂肪組織内の血管からペリサイトが脱離する時期にあたる。そこで、高脂肪食負荷を行ってもペリサイトが脱離しないPDGFRｂ欠損マウスに経時的な高脂肪食負荷を行い、内臓脂肪におけるAPC数を検討した結果、本マウスでは高脂肪食負荷8週以降認められるAPCの増加を認めなかった。
以上の結果から、マウスの内臓脂肪組織では、高脂肪食負荷早期にAPCの増殖が促進されるだけでなく、ペリサイト脱離による脂肪血管リモデリングに伴い再度APCの増殖が促進される可能性を見出した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
これまでの報告と異なり、高脂肪食負荷８週以降のマウスの内臓脂肪組織ではAPC数が増加することを新たに見出すことができた。さらに、実際にAPCの増殖をin vitro, in vivoで評価する実験系の確立にめどが立った。よって次年度以降、解析が潤滑に進むと予想されるため。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後、肥満に伴いAPCの分化と増殖がどのように制御されるのかをin vivo, in vitroの解析により明らかにする予定である。具体的に、高脂肪食負荷早期における脂肪幹細胞の一過性の増殖をBrdUの取り込みにより再確認するだけでなく、高脂肪食負荷8週の時点でも同様の増殖が認められるかを野生型およびPdgfrbKOマウスを用いて検討する。また、高脂肪食負荷を行い得られたAPCを分取し、その増殖と脂肪分化に関わる遺伝子の発現を脂肪組織の血管の形態と相関して解析し、ペリサイトの挙動変化と脂肪幹細胞制御の連関を明らかにする。さらに培養前駆脂肪細胞およびマウス脂肪組織由来間質細胞、および培養ペリサイトを用いて脂肪幹細胞の分化および増殖制御におけるペリサイトの役割を分子レベルで解析する予定である。
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Research Products
(5 results)
