2021 Fiscal Year Research-status Report
Elucidation of pathophysiology and treatment strategies of peripheral clock disruption
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21K08550
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| Research Institution | Kanazawa University |
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Principal Investigator |
安藤 仁 金沢大学, 医学系, 教授 (50382875)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
藤原 浩 金沢大学, 医学系, 教授 (30252456)
大黒 多希子 金沢大学, 疾患モデル総合研究センター, 教授 (30767249)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | 生活習慣病 / 生体リズム / 体内時計 / 時計遺伝子 / 肝 / GLP-1 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
近年、末梢体内時計の障害は生活習慣病の一因であることが明らかになった。すなわち、肝や脂肪組織など各臓器の個々の細胞には体内時計（末梢時計）が備わっていること、それらの細胞内体内時計が発振する生理機能の日内リズムは生体の恒常性維持に重要であること、そのため、不適切な生活習慣や遺伝的要因による体内時計の障害は２型糖尿病、脂肪肝、高血圧などをもたらすことが判明した。しかしながら、末梢時計が障害される機序は未だ明確ではなく、その治療法も確立していない。そこで本研究は、われわれが見出した体内時計制御薬であるGLP-1受容体作動薬の作用機序を全身および細胞レベルで解明し、末梢時計障害の治療基盤を確立することを目的とする。
令和3年度は、まず、正常マウスにGLP-1受容体作動薬エキセナチドを腹腔内に反復投与し、投与時刻と肝の細胞内時計の位相変化との関係を調べた。活動期の開始時にのみ給餌を行う時刻制限給餌下では、エキセナチドの投与時刻にかかわらず、エキセナチドは体内時計の位相に影響しなかった。一方、休息期にのみ給餌を行う時刻制限下では、エキセナチドは活動期の開始時に投与した場合には明確に位相変化を抑制したが、休息期の開始時に投与した場合にはその作用が弱かった。このことから、GLP-1受容体作動薬の肝の体内時計への作用は、体内時計障害時にのみ認められ、かつ投与時刻依存的であることが判明した。また、GLP-1受容体作動薬が生体内でどのように作用しているかを検討するため、GLP-1受容体を神経特異的に欠損するマウスを作製した。今後、このマウスにおいてエキセナチドの肝の体内時計への影響が消失するか否かを検討する。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
GLP-1受容体のコンディショナルノックアウトマウスの作製はやや遅れたが、肝の体内時計におよぼすGLP-1受容体作動薬の作用についてはほぼ予定通りに解析できており、おおむね順調に進展している。
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| Strategy for Future Research Activity |
GLP-1受容体作動薬が肝の体内時計に作用する生体内メカニズムを、まずは神経特異的GLP-1受容体欠損マウスを用いて検討し、影響が認められなかった場合には肝特異的欠損マウスでも解析する。また、シングルセルレベルでの解析も実施する。
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| Causes of Carryover |
一部の物品を購入するタイミングが次年度にややずれ込んだものの、支出はほぼ計画通りであり、このまま当初の使用計画を継続する。
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Research Products
(3 results)
