2023 Fiscal Year Annual Research Report
Elucidation of pathophysiology and treatment strategies of peripheral clock disruption
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21K08550
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| Research Institution | Kanazawa University |
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Principal Investigator |
安藤 仁 金沢大学, 医学系, 教授 (50382875)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
藤原 浩 金沢大学, 医学系, 教授 (30252456)
大黒 多希子 金沢大学, 疾患モデル総合研究センター, 教授 (30767249)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | 生活習慣病 / 生体リズム / 体内時計 / 時計遺伝子 / 肝 / GLP-1 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
近年、肝や脂肪組織など各臓器における体内時計（末梢時計）の障害は生活習慣病の一因であることが明らかになった。すなわち、細胞内体内時計が発振する生理機能の日内リズムは生体の恒常性維持に重要であり、不適切な生活習慣や遺伝的要因による体内時計の障害は２型糖尿病、脂肪肝、高血圧などをもたらすことが判明した。そこで本研究は、われわれが見出した体内時計制御薬であるGLP-1受容体作動薬の作用機構を解明し、末梢時計障害の治療基盤を確立することを目的とした。
まず、正常マウスにGLP-1受容体作動薬エキセナチドを腹腔内に反復投与し、投与時刻と肝の体内時計との関係を調べた。活動期の開始時にのみ給餌を行う時刻制限給餌下では、エキセナチドの投与時刻にかかわらず、エキセナチドは体内時計の位相に影響しなかったが、活動期の開始時に投与した場合には振幅が増大した。一方、休息期にのみ給餌を行う時刻制限下では、エキセナチドを活動期の開始時に投与した場合には明確に食餌による位相変化を抑制し、休息期の開始時に投与した場合には食餌の同調作用を増強した。これらのことから、エキセナチドが体内時計におよぼす影響は投与時刻依存的であり、活動期開始時の投与が生理的であることが判明した。
次に、GLP-1は末梢臓器と中枢神経にそれぞれ直接的に作用することが知られていることから、中枢神経特異的GLP-1受容体欠損マウスを作製しエキセナチドの末梢時計制御作用への影響を検討した。その結果、このマウスではエキセナチドによる肝の体内時計制御作用がほぼ消失したことから、エキセナチドは中枢神経のGLP-1受容体を介して末梢時計を制御することが明らかになった。
以上のことより、中枢神経系のGLP-1受容体は末梢時計障害の治療標的になること、GLP-1受容体作動薬は安全に末梢時計制御薬として使用できることが示唆された。
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