2023 Fiscal Year Annual Research Report
膵島内環境における細胞代謝変化と自己免疫性糖尿病進展の関連性の検討
| Project/Area Number |
21K08558
|
|---|
| Research Institution | Nagasaki University |
|---|
Principal Investigator |
二里 哲朗 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 助教 (10782550)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
阿比留 教生 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 客員研究員 (00380981)
赤澤 諭 長崎大学, 原爆後障害医療研究所, 助教 (50549409)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
|
| Keywords | １型糖尿病 / NODマウス / IRF4 / 膵島自己抗原 / 自己免疫疾患 / T細胞代謝 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
我々は、IRF4遺伝子欠損の膵島抗原特異的CD4+ T細胞受容体を発現するBDC2.5Tg NODマウスと、免疫不全マウスRag1KO NODマウスを用いた養子移入実験を行った。その結果、IRF4欠損T細胞が、強力な糖尿病制御能を有することを見出した。そのことから、IRF4遺伝子発現は、自然免疫細胞よりも主にCD4+ T細胞のエフェクター機能に影響することで、糖尿病病態に影響するのではないかと仮説を立てた。今回の研究では、養子移入実験で得られた結果をもとに、膵島浸潤T細胞の機能解析を詳細に行った。まず、Rag1KO NODマウスに養子移入したCD4+ T細胞を採取し解析を行った。膵島細胞から分離した浸潤T細胞数は時間経過と共に増殖した。養子移入後13日時点で比較した際には、IRF4用量依存性のT細胞増殖と、Th1/Th17両陽性細胞への分化を促すという新たな知見を得た。さらに、in vitroでは、強刺激抗原と抗原提示細胞を加えて刺激した結果、IRF4欠損群において、T細胞分裂能の低下を認めた。一方で、生体内で認めたIRF4用量依存性の極端な細胞増殖やT細胞分化は観察されなかった。また、TCR刺激条件下において、IRF4欠損CD4+ T細胞は、好気的解糖能が低下することがわかった。これらの結果から、IRF4を介した糖尿病発症には、活性化CD4+ T細胞の解糖能への代謝シフトにともなう膵島内での増殖および機能分化が深く影響すると結論づけられた。
|
