2023 Fiscal Year Annual Research Report
肥満・糖尿病におけるIRE1αに着目したUPR制御機構解明と新規治療戦略
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21K08562
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| Research Institution | Wakayama Medical University |
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Principal Investigator |
森田 修平 和歌山県立医科大学, 医学部, 講師 (50372868)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | UPR / 膵β細胞 / 糖尿病 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は肥満・糖尿病の病態における生体の恒常性維持機構の一つUnfolded Protein Response (UPR)機構とその主要制御因子IRE1αの役割を明らかにし、新規開発したIRE1α特異的阻害薬KIRAの肥満・糖尿病に対する治療法の開発基盤を構築することを目的としている。
我々は１型糖尿病モデルマウスであるNODマウスにおいて発症直前より適応型UPRであるAdaptive-UPRの上昇を認め、その後細胞死を導くTerminal-UPRへの変換が行われることを明らかにした。今回肥満・糖尿病モデルマウスであるdb/dbマウスにおいても同様に発症前である5週令より単離膵島のUPR関連mRNA発現量の評価を時系列で行った。IRE1αのRNase活性の指標となる転写因子Xbp1 のスプライシング反応によって引き起こされるspliced Xbp1の発現量はdb/db(ホモ)マウスではdb/+(ヘテロ)マウスに比し7-9週令で約3-4倍増加傾向にあることを明らかにした。ヒト膵β細胞株におけるUPR反応による関連因子の発現を網羅的解析から検討し、病態制御のカギとなりうる候補因子を数因子同定し、これら因子のdb/dbマウス単離膵島における発現量の経時的変化を、研究期間中に同定したURP変換の経時的変化を利用して対応を確認した。また、空間的に膵β細胞特異性的な網羅的RNA解析法を行い、同マウス膵島でのこれら因子の発現量変化を検証した。さらに、単離膵島、ヒト膵β細胞株を用いてこれら因子の病態制御因子の検証を行った。KIRAの有効性につき肥満・糖尿病モデルマウスにおいて検討を行い、少なくともob/obマウスにおいて糖尿病の病態改善に寄与することを確認した。結果に関しUniversity of California, San Franciscoとの共同研究において論文発表を準備中である。
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