• Search Research Projects
  • Search Researchers
  • How to Use
  1. Back to project page

2021 Fiscal Year Research-status Report

胆管発生と胆汁うっ滞性障害肝の病態進展におけるSOX9関連シグナル経路の機能解析

Research Project

Project/Area Number 21K08622
Research InstitutionKumamoto University

Principal Investigator

吉井 大貴  熊本大学, 病院, 医員 (00792582)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 菰原 義弘  熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 教授 (40449921)
横内 裕二  熊本大学, 発生医学研究所, 特定事業研究員 (60252227)
本田 正樹  熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 特定研究員 (80573609)
Project Period (FY) 2021-04-01 – 2024-03-31
KeywordsSOX9 / 胆管発生 / 肝内胆管 / 透明化 / ノックアウトマウス
Outline of Annual Research Achievements

本課題では、胆管発生のメカニズムや胆汁うっ滞性肝疾患の病態進展のメカニズムとSOX9を取り巻くシグナル経路との関連について解析し、胆管発生の複雑なメカニズムの解明への貢献及び胆汁うっ滞性肝疾患をターゲットとした新たな治療戦略の構築へとつなげることを目的としている。2021年度は、コントロールマウスとSox9コンディショナルノックアウト(cKO)マウスの肝臓を用いた胆管の発生における形態学的な解析と免疫組織化学的な解析を行った。
マウス肝内胆管の形態観察を行うにあたり、市販されている透明化試薬を用いた臓器透明化および肝内胆管内へのインク注入を併用することで、胆管の可視化に成功した。コントロールマウスとSox9cKOマウスとの比較では、5週齢時点におけるインクで造影された肝内胆管の密度に差が認められ、特に毛細胆管の描出が不良であった。10週齢時点ではSox9cKOマウスの肝内胆管のある程度の成熟は確認されたが、コントロールマウスに比べて造影される肝内胆管の密度の差は依然として認められた。一方で、免疫組織化学染色ではいずれのマウスにおいても毛細胆管を同定することが可能であった。また、Sox9cKOマウス肝臓のzone2の周辺では肝壊死巣が散見され、血清学的に肝酵素の有意な上昇が確認された。門脈領域周囲ではオステオポンチン陽性の肝前駆細胞の集簇が認められた。以上より、Sox9KOマウスでは胆管の成熟遅延が認められ、特に毛細胆管と細胆管あるいは小葉間胆管との接続が遅延しているため、胆汁うっ滞関連の肝傷害、再生が起きている可能性が示唆された。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

2021年度の当初の計画通りに実験がすすみ結果を出すことができている。

Strategy for Future Research Activity

現在、胆管発生におけるSox9の上流シグナル経路の動態について解析を行っている。
また、SOX9の上流シグナル経路の有無がどの様に胆管発生/形態形成に関わっているか、関連する種々のマーカーの動態を胎生期~成体マウスにかけて経時的に免疫組織学的・遺伝学的に解析する予定で、特にALK5(TGF-βシグナル経路)を中心とした機能解析について行う予定である。明らかな胆管発生異常がみられる場合は、RNAシーケンスによる比較トランスクリプトーム解析により、遺伝子発現量の違いを詳細に解析する。
また、ヒトサンプルにおける様々な疾患毎の細胆管反応(DR)の解析についての報告はほとんどない。様々な胆汁うっ滞性肝疾患の肝サンプルを用いて、疾患毎にDRやSOX9/SOX9上流シグナル経路の構成因子について免疫組織学的あるいは遺伝学的解析を行い、DRや病態進展におけるそれらの機能的な役割についても解析する予定である。

Causes of Carryover

胆管発生・形態形成に関わる研究は継続して行う必要があり、それに関わる研究費として次年度に使用する予定である。また、本年度の研究により明らかになった結果は次年度の学会で発表したり、研究のさらなる進展のため情報収集に使用する予定である。また論文投稿の校正費および投稿費として使用する予定である。
TGF-βシグナリング経路の構成因子の抑制(dominant negative form)もしくは活性化(constitutive active form)と、それが起きている細胞の追跡を同時に行うことができるマウス(抑制と活性化の2系統)の胎児期における解析に使用予定である。

  • Research Products

    (6 results)

All 2022 2021

All Journal Article (4 results) (of which Peer Reviewed: 4 results,  Open Access: 3 results) Presentation (2 results)

  • [Journal Article] Phenotypic Changes in Macrophage Activation in a Model of Nonalcoholic Fatty Liver Disease using Microminipigs2021

    • Author(s)
      Yoshii Daiki、Nakagawa Takenobu、Komohara Yoshihiro、Kawaguchi Hiroaki、Yamada Sohsuke、Tanimoto Akihide
    • Journal Title

      Journal of Atherosclerosis and Thrombosis

      Volume: 28 Pages: 844~851

    • DOI

      10.5551/jat.57703

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Directly recruited GATA6+ peritoneal cavity macrophages contribute to the repair of intestinal serosal injury2021

    • Author(s)
      Honda Masaki、Kadohisa Masashi、Yoshii Daiki、Komohara Yoshihiro、Hibi Taizo
    • Journal Title

      Nature Communications

      Volume: 12 Pages: 7294

    • DOI

      10.1038/s41467-021-27614-9

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] α1-Acid Glycoprotein Enhances the Immunosuppressive and Protumor Functions of Tumor-Associated Macrophages2021

    • Author(s)
      Matsusaka Kotaro、Fujiwara Yukio、Pan Cheng、Esumi Shigeyuki、Saito Yoichi、Bi Jing、Nakamura Yuka、Mukunoki Ayumi、Takeo Toru、Nakagata Naomi、Yoshii Daiki、Fukuda Ryo、Nagasaki Taisei、Tanaka Ryusei、Komori Hisakazu、Maeda Hitoshi、Watanabe Hiroshi、Tamada Koji、Komohara Yoshihiro、Maruyama Toru
    • Journal Title

      Cancer Research

      Volume: 81 Pages: 4545~4559

    • DOI

      10.1158/0008-5472.CAN-20-3471

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] A Case Report of Metachronous Multiple Adenosquamous Carcinoma of the Colon Over-expressing PD-L1 and a Literature Review2021

    • Author(s)
      Akahoshi Shinichi、Yamamura Kensuke、Komohara Yoshihiro、Yoshii Daiki、Oda Eri、Sato Nobutaka、Yuki Hideaki、Yukimura Katsunori、Beppu Toru
    • Journal Title

      Anticancer Research

      Volume: 41 Pages: 5847~5854

    • DOI

      10.21873/anticanres.15404

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] SOX9 は正常な肝内胆管の形成過程において鍵となる要素である2022

    • Author(s)
      吉井大貴、菰原義弘、三上芳喜
    • Organizer
      第111回日本病理学会総会
  • [Presentation] IL-34を介した肝芽腫の腫瘍増殖2022

    • Author(s)
      入江友章、吉井大貴、菰原義弘、松浦俊治、孝橋賢一、小田義直、日比泰造
    • Organizer
      第111回日本病理学会総会

URL: 

Published: 2022-12-28  

Information User Guide FAQ News Terms of Use Attribution of KAKENHI

Powered by NII kakenhi